長鏈非編碼RNA在甲狀腺癌中的研究進展

翁俠 洪曉明

長鏈非編碼RNA在甲狀腺癌中的研究進展

翁俠 洪曉明

甲狀腺癌是常見的甲狀腺惡性腫瘤，也是內分泌系統常見的惡性腫瘤之一。據統計，無論國內還是國外，甲狀腺癌的發病率均是所有惡性實體腫瘤中增長最快[1-2]，已嚴重影響到人類健康。但甲狀腺癌具體的發病機制尚不完全明了。目前認為90%的人類惡性腫瘤與環境因素有關，環境的改變誘導機體內某些致病基因發生變化，從而促進了疾病的發生[3]。在人類的基因轉錄組中，發現了一類長度＞200nt，本身缺乏明顯的開放閱讀框，且不參與蛋白質編碼功能，以RNA形式在多種層面上調控基因表達水平的RNA，這種RNA即為長鏈非編碼RNA（longnoncoding RNA，lncRNA）[4]，其占了RNA總量的絕大部分。不同于編碼RNA，lncRNA的保守性要差得多，然而在其分子內部，卻含有較為保守的局部區段，且其表達具有時空特異性，這些現象均提示了lncRNA在腫瘤中具有重要的生理生化功能[5-7]。已有研究表明lncRNA參與了X染色體沉默，基因組印記以及染色質修飾、轉錄激活、轉錄干擾、核內運輸等多種重要的調控過程[8]。而在甲狀腺癌細胞的轉錄水平和轉錄后水平的調控基因表達中，lncRNA發揮著重要作用，未來可能會成為甲狀腺癌診斷及治療中重要的新型分子標記物和治療靶點。本文將著重討lncRNA在甲狀腺癌中對基因表達的調控機制以及其發生、發展中的意義。

1 lncRNAs在甲狀腺癌中的表達

腫瘤是機體局部組織的某一個細胞在基因路徑或細胞路徑上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的異常病變。即使是這些路徑上輕微的干擾均可以導致細胞的變異?；蜃鳛檫@些路徑上的抑制或促進因素，分為抑癌基因和癌基因兩大類。抑癌基因作為腫瘤的抑制因素，可以防止細胞過度生長、增殖，進而遏制腫瘤的形成；相反，癌基因作為腫瘤的發病起源之一，通過異常啟動組織細胞的轉化，從而導致組織細胞的癌變[9]。雖然在很久以前lncRNAs的表達在腫瘤發生、發展中的作用受到過懷疑，甚至否定。不過隨著先進的腫瘤轉錄組分析相關技術的發展，越來越多的lncRNA成為學者們的研究熱點，并且越來越多的研究顯示lncRNAs的異常表達在致癌和腫瘤抑制中具有舉足輕重的作用。現已發現了數條與甲狀腺癌相關的基因lncRNA，包括BANCR、PTCSC3、NAMA、Ak023948，詳見表1。

表1 lncRNAs在甲狀腺癌中的表達

BANCR是近年來新發現的一個lncRNA，位于第9號染色體，全長688nt，是由BRAF發生突變后（BRAF V600E）產生的[10]。有研究表明BANCR在黑色素瘤中呈高表達狀態，并且與黒色素瘤的增殖、侵襲等能力密切相關，BANCR常發生在黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌和結直腸癌[14]。在不同細胞類型的甲狀腺癌中，BANCR、PTCSC3、NAMA等基因也均有明顯表達。但是這些lncRNAs如何在甲狀腺癌中調節TSHR的表達還未見報道。因此，當前的研究旨在探討BANCR、PTCSC3、NAMA這些lncRNAs在甲狀腺癌中對于TSHR的監管機制。近來有項研究報道敲除BANCR可以顯著抑制PTC細胞系的擴散[15]。此外,BANCR的受干擾干擾導致EZH2的染色體減少和TSHR的表達顯著減少[16]。

最近全基因組關聯研究（GWAS）提示乳頭狀甲狀腺癌（PTC）的腫瘤基因傾向，其中發現了兩段核苷酸序列（rs965513和rs944289）與PTC有著非常緊密的相關性，分別位于9q22.33和14q13.3。而Jendrzejewski[11]的研究也認為存在一個lncRNA基因，即PTCSC3，其位于rs944289下游3.2 kb處。PTCSC3的表達被認為有嚴格的甲狀腺特異性，并且在甲狀腺瘤組織和甲狀腺細胞系中大幅下調。Fan等[17]研究表明，PTCSC3作為一個競爭的內源性RNA結合的miRNA，統計了3種來自不同病理類型的甲狀腺癌細胞系實驗研究，結果均表現出了明顯的生長抑制、細胞周期阻滯和凋亡增加，說明PTCSC3作為一個腫瘤抑制基因，或可抑制甲狀腺癌細胞的生長。然而PTCSC3詳細作用機制目前還并不十分清楚。

已有報道表明一個下調的新基因NAMA在乳頭狀癌中與激活BRAF V600E突變高度相關[18]。lncRNAs在甲狀腺癌中的作用就開始闡明還有很長的路要走。

2 lncRNAs在甲狀腺癌的診斷及治療中的可能作用

促甲狀腺激素（TSH）通過結合到促甲狀腺激素受體（TSHR）來影響甲狀腺細胞增殖。TSHR主要存在于甲狀腺濾泡細胞中。有研究稱，甲狀腺癌的發病可能歸因于TSHR的異常表現，雖然無法檢查TSHR在PTC中的表達量，但是有研究表明，在IHH-4細胞中敲除了BANCR這個基因后，TSHR的蛋白質表達量明顯減少[19-21]。越來越多的證據表明[22]，lncRNA在多種癌癥中可能發揮著重要的作用。研究發現在甲狀腺癌組織中與正常甲狀腺組織相比BANCR顯著上調，PTCSC3、NAMA顯著降低。進一步的研究還發現BANCR與控制TSHR的表達密切相關[23]。此外，最近越來越多的證據表明[24]，表觀遺傳改變也可能在各種腫瘤包括甲狀腺癌中發揮重要作用。在這種背景下，lncRNAs的參與，尤其是BANCR、PTCSC、NAMA在調節甲狀腺癌細胞的生存和凋亡的作用也就成了未來新的研究方向。迄今為止，與甲狀腺癌相關的lncRNAs只有一小部分已被確認，lncRNAs在甲狀腺腫瘤發生、轉移，惡化仍有待進一步調查。鑒于lncRNAs的表達分析在人類癌癥不是充分報道，lncRNAs在甲狀腺癌中的作用正成為一個有吸引力的研究領域,這將為人類對甲狀腺癌的的診斷提供新的指標，為治療及預后提供新的治療靶點[25-27]。

3 展望

甲狀腺癌和其他惡性腫瘤一樣，其發生、發展也是一個多基因改變的過程，以往的研究幾乎都集中在與編碼蛋白相關的癌基因或抑癌基因上，近年來發現了一類內源性長鏈、非編碼蛋白的lncRNA，在基因的表達調控中扮演了重要角色。而隨著越來越多的研究者投身到lncRNA與甲狀腺腫瘤研究領域中，lncRNA在甲狀腺癌的作用漸漸為人所重視起來，但是目前對lncRNA與甲狀腺癌的認識仍然處于萌芽階段。lncRNA在甲狀腺癌的發生、發展中能否起著重要作用，lncRNA能否可以影響甲狀腺癌的細胞增殖凋亡、侵襲遷移和腫瘤耐藥等功能，其能否作為甲狀腺腫瘤早期診斷的分子標志，以及能否作為靶向治療的有效靶標，解決這些問題都是我們任重而道遠的研究任務。而這些問題的解決也必定會為甲狀腺腫瘤的基因診斷、靶向治療提供新的思路及依據。

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2015-12-18）

（本文編輯：嚴瑋雯）

315100 寧波大學醫學院（翁俠）；寧波市鄞州二院普外科（洪曉明）

洪曉明，E-mail：hongxiaoming2002@aliyun.com