DCE-MRI在腦腫瘤臨床診治中的應用進展

韓蘇陽 張佩佩

DCE-MRI在腦腫瘤臨床診治中的應用進展

韓蘇陽 張佩佩

腦血管屏障（blood brain barrier，BBB）作為大腦的一個解剖和生理屏障，調整著中樞神經系統的滲透性，嚴格控制著通過毛細血管壁的分子，其完整性與中樞神經系統的疾病密切相關。腦腫瘤患者的BBB結構和功能均受到破壞，同時還伴有扭曲無序及高滲透性的腫瘤新生血管生成。應用T1加權成像的磁共振動態對比增強成像（dynamic contrast enhanced-MRI,DCE-MRI）可以提供微血管滲透性方面的信息，用來評估BBB功能的完整性，在腦腫瘤的鑒別診斷、分級、治療監測、預后評估及跟蹤隨訪等方面有廣泛的應用。筆者就DCEMRI的基本原理、技術方法及在腦腫瘤臨床診治中的應用綜述如下。

1 基本原理

BBB破壞時，低分子量的MRI對比劑可以通過BBB積聚在受累組織的血管外細胞外間隙（extravascular-extracellular space，EES），導致T1時間縮短和正性強化，DCE-MRI主要通過重復采集靜脈注射對比劑后的T1加權圖像，測量時間信號強度，通過藥代動力學模型計算得出相關的微循環參數。

2 技術手法

2.1 圖像采集 由于所測量的信號強度和對比劑濃度的關系是非線性的，所以需要在獲得動態增強圖像前先采集基線的T1圖，來建立藥代動力學模型[1]。最常用的掃描技術是多角度翻轉梯度回波，反向或飽和恢復技術也有應用[2-3]。在幾分鐘之內迅速重復采集T1加權圖像，貫穿團注對比劑之前、期間及之后。最常用的是梯度回波序列（SPGR、MPRAGE、VIBE），可以提供良好的時間分辨率、掃描范圍和T1敏感度[4]，盡管2D序列也可用于動態增強，但更多的還是選用3D序列，因為其信噪比更好且失真較少。

動態掃描采集時間至少3～5min，最佳時間分辨率在3.5～6s，推薦的矩陣為128×128，層厚根據掃描范圍不同選擇2～7mm。為了提高時間及空間分辨率，可以運用平行成像方法或其他采樣方法。

2.2 對比劑注射方法 DCE掃描開始后20s內開始團注對比劑，來建立增強前的基線。用高壓注射器通過外周靜脈注射對比劑，速率2～5ml/s，完成后給予相同速率生理鹽水沖洗。推薦對比劑劑量為0.1mmol/kg。

2.3 圖像處理 藥代動力學模型最早出現于90年代初，隨著成像技術的提升和生理功能研究的發展，更多更復雜的藥代動力學模型被研究出來，本文僅闡述3種最常用的藥代動力學模型。

標準Tofts-Kety模型是一個單室模型，造影劑從其他血管流入后，進入到一個均勻混合的組織空間內,即認為毛細血管內容積Vp可被忽略（Vp=0）。因此標準Tofts-Kety模型只包含容積轉運速率 Ktrans和細胞外間液容積Ve 2個參數，而回流速率Kep可以由Kep= Ktrans/Ve推倒得出[5]。

在腦部血腦屏障破壞的情況下，Vp可能很小（Vp 0），但在腦腫瘤的情況下，這個假設可能不成立。為解決這個問題，Extended Tofts-Kety模型被引入，即Vp項被考慮[6]。

Patlak可以認為是Extended Tofts-Kety模型的一個簡化，即假設從EES到毛細血管內的回流速率Kep可被忽略，這個在低滲透性或者首過模型（回流還未開始）里是可行的[7]。

以上的模型均需要一個動脈輸入函數（AIF），理想的AIF應該是在每次檢查的感興趣組織的局部動脈上測量，但是精確測量比較困難，許多研究組采用的是基于人群平均AIF得到的一個理想化的數學函數。

3 臨床應用

3.1 腦腫瘤的鑒別診斷 傳統MRI成像在鑒別一些腫瘤與非腫瘤疾病時比較困難，例如均表現為邊緣環形強化腦膿腫與囊性腦腫瘤，腫瘤樣脫髓鞘病變與膠質瘤等，一些研究表明腫瘤的Ktrans值和Ve值較高，非腫瘤的疾病Ktrans值和Ve值較低，有助于這類鑒別[8]。

3.2 膠質瘤分級和預后 組織病理學是膠質瘤分級的金標準，但其存在一定的采樣誤差，且一些腫瘤會進展，所以用組織活檢來監測腫瘤發展是不切實際的。而腦腫瘤BBB破壞程度、腫瘤新生血管和腫瘤的級別相關，目前很多關于腦腫瘤的滲透率與腫瘤級別、預后相關的研究，提出可以將DCE-MRI作為一項影像生物學標記[9-13]。Nguyen等[10]證明用Ktrans來區別低級別膠質瘤與高級別膠質瘤敏感度和特異度＞90%。Cao等[11]證明血管滲透率在預測高級別膠質瘤的腫瘤進展和生存率方面要好于形態學特征，Ktrans和疾病進展時間相關。Dhermian等[12]證明在低級別膠質瘤中，有微血管滲漏的無進展生存期較差；Jain等[13]評估了腫瘤的滲透率和相對腦血容量（rCBV），證實滲透率及血容量更高的高級別膠質瘤總體生存率較差，提出腫瘤的微血管參數可能在預測高級別膠質瘤生存率方面比病理學分級更好。

3.3 引導腫瘤活檢、手術和放療 腫瘤活檢和放射手術常以T1增強圖像作為參考，而腫瘤的最惡性區域可能不在膠質瘤的強化區域內，此時應用DCE-MRI技術，通過后處理可以得到病變的主要滲透性參數圖像，勾畫感興趣區，取得相應區域的Ktrans值，通過Ktrans值的高低來判定腫瘤的惡性程度，DCE-MRI就能夠指導外科醫師找到腫瘤新生血管最多以及惡性程度最高的部分，還可在術中評估切除范圍[14]。

3.4 腦腫瘤治療的監測 腦腫瘤有多種不同組合的治療方式，導致隨訪的MRI表現復雜難辨，常規增強MRI常難以區分殘留/復發腫瘤和腫瘤治療后改變：如放療引起的壞死，假性進展-聯合放化療引起的早期壞死以及應用抗血管生成藥物后的療效監測。（1）放射性壞死：局部組織對放療的一個嚴重反應。通常發生于放療后的3～12個月，但也可發生在數年或數十年后。常規T1增強很難鑒別放射性壞死和腫瘤復發，但兩者的微血管循環存在差異，復發腫瘤由于腫瘤的新生血管，故血容量和滲透性較高，相反放射性壞死由于血管透明變和凝固性壞死，導致局部灌注不足。一些DCE-MRI的研究證實Ktrans有助于鑒別放射性壞死和腫瘤復發[15-16]。（2）假性進展：高級別的膠質瘤經過結合替莫唑胺的聯合放化療后出現腫瘤強化區域增大，與腫瘤進展表現類似。常見于放療-替莫唑胺的聯合治療后，也可見于單獨放療后。大約有20%的放療-替莫唑胺聯合治療的患者會出現，通常見于治療后的2～6個月[17-18]。DCE-MRI可以精確描述病灶的微血管循環和血管的滲透性，有望作為一種鑒別方法，而目前一些DCE-MRI的半定量研究結果也比較滿意[19]。（3）抗血管生成藥物的療效監測：目前抗血管生成藥物在腦腫瘤的治療中運用得越來越多，特別是高級別腫瘤的復發患者[20]。應用抗血管生成藥物后腫瘤病灶強化迅速減弱，但強化減弱可能是由于局部血管減少而并不一定是抗腫瘤的效應[21]。有些患者雖然MRI沒有顯示腫瘤的強化區域增加，但實際臨床過程中疾病卻在進展[20]。所以關于腫瘤滲透率來監測抗血管生成藥物的治療效果的研究也在增多。Batchelor等[21]證明在接受血管內皮生長因子（VEGF）受體酪氨酸激酶抑制劑治療的患者中，Ktrans有助于預測腫瘤血管正常化。Lacerd等[22]研究表明，如果患者對貝伐單抗出現真性反應，那么rCBV和滲透率會降低。隨后Sorensen等[23]證實早在西地尼布治療后的第1天出現Ktrans變化的膠質母細胞瘤復發患者治療效果較好。同樣，對接受治療的患者測量Ktrans值有助于預測腫瘤復發或進展，即Ktrans值明顯增加可以間接說明腫瘤新生血管增加，腫瘤惡性程度進展。

4 DCE-MRI的不足

盡管DCE-MRI技術已發展了20余年，但迄今為止沒有標準的掃描程序和統一的計算模型，目前關于DCE-MRI的文獻報道的圖像掃描方案、數據分析各不相同；另外，藥代動力學的分析和動態數據的處理非常復雜，而且目前存在相當多的計算模型[24]，要分析其參數的具體可用性，導致其臨床應用有限。

DCE-MRI提供的一些滲透性參數可以反映BBB的功能完整性和滲透率，能夠提供腦腫瘤的功能信息，特別是在腦腫瘤的診治過程中應用較多。然而，為了臨床上更廣的應用，需要建立標準的掃描程序和統一的計算模型。

[1]Evelhoch J L.Key factors in the acquisition of contrast kinetic data for oncology[J].J Magn Reson Imaging,1999,10:254-259.

[2]Gowland P,Mansfield P,Bullock P,et al.Dynamic studies of gadolinium uptake in brain tumors using inversion-recovery echo-planar imaging[J].Magn Reson Med,1992,26:241-258.

[3]Parker G J,Suckling J,Tanner S F,et al.Probing tumor microvas-cularity by measurement,analysis and display of contrast agent uptake kinetics[J].J Magn Reson Imaging,1997,7:564-574.

[4]Brookes J A,Redpath TW,Gilbert F J,et al.Accuracy of T1 measurement in dynamic contrastenhanced breast MRI using twoand three-dimensionalvariable flip angle fast low-angle shot[J].J Magn Reson Imaging,1999,9:163-171.

[5]Tofts P S,Kermode A G.Measurement of the blood-brain barrier permeability and leakage space using dynamic MR imaging.1. Fundamentalconcepts[J].Magn Reson Med,1991,17:357-367.

[6]Tofts P S.Modeling tracer kinetics in dynamic Gd-DTPA MR imaging[J].J Magn Reson Imaging,1997,7:91-101.

[7]Patlak C S,Blasberg R G.Graphicalevaluation of blood-to-brain transfer constants from multiple-time uptake data.Generalizations[J].J Cereb Blood Flow Metab,1985,5(4):584-590.

[8]Haris M,Gupta R K,Singh A,et al.Differentiation of infective from neoplastic brain lesions by dynamic contrast-enhanced MRI[J]. Neuroradiology,2008,50:531-540.

[9]Roberts H C,Roberts T P,Brasch R C,et al.Quantitative measurement of microvascular permeability in human brain tumors achieved using dynamic contrast-enhanced MR imaging:correlation with histologic grade[J].Am.J.Neuroradiol,2000,21:891-899.

[10]Nguyen TB,Cron G O,Mercier J F,et al.Diagnostic Accuracy of Dynamic Contrast-Enhanced MR Imaging Using a Phase-Derived Vascular Input Function in the Preoperative Grading of Gliomas[J].AJNR Am J Neuroradiol,2012,33(8):1539-1545.

[11]Cao Y,Nagesh V,Hamstra D,et al.The extent and severity of vascular leakage as evidence of tumor aggressiveness in high-grade gliomas[J].Cancer Res,2006,66:8912-8917.

[12]Dhermain F,Saliou G,Parker F,et al.Microvascular leakage and contrast enhancement as prognostic factors for recurrence in unfavorable low-grade gliomas[J].J.Neurooncol,2010,97(1): 81-88.

[13]Jain R,Narang J,Griffith B,et al.Prognostic vascular imaging biomarkers in high-grade gliomas:tumor permeability as an adjunct to blood volume estimates[J].Acad.Radiol,2013,20(4): 478-485.

[14]Ulmer S.Intraoperative perfusion magnetic resonance imaging: Cutting-edge improvement in neurosurgical procedures[J]. World J Radiol,2014,6(8):538-543.

[15]Hazle J D,Jackson E F,Schomer D F,et al.Dynamic imaging of intracraniallesions using fast spinecho imaging:differentiation of brain tumors and treatment effects[J].J Magn Reson Imaging, 1997,7:1084-1093.

[16]Bisdas S,Naegele T,Ritz R,et al.Distinguishing recurrent high-grade gliomas from radiation injury:a pilot study using dynamic contrastenhanced MR imaging[J].Acad.Radiol,2011,18: 575-583.

[17]Clarke J L,Chang S.Pseudoprogression and pseudoresponse: challenges in brain tumor imaging[J].Curr NeurolNeurosciRep, 2009,9:241-246.

[18]Hygino da Cruz LC Jr,Rodriguez I,Domingues R C,et al.Pseudoprogression and pseudoresponse:imaging challenges in the assessment of posttreatment glioma[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2011,32:1978-1985.

[19]Jain R,Narang J,Arbab S A,et al.Role of non-model-based semi-quantitative indices obtained from DCE T1 MR perfusion in differentiating pseudoprogression from true-progression[J]. Neuro Oncol,2011,13:140.

[20]Norden A D,Drappatz J,Muzikansky A,et al.An exploratory survivalanalysis of anti-angiogenic therapy for recurrent malignant glioma[J].J Neurooncol,2009,92:149-155.

[21]Batchelor T T,Sorensen A G,di Tomaso E,et al.AZD2171,a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor,normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients[J]. Cancer Cell,2007,11:83-95.

[22]Lacerda S,Law M.Magnetic resonance perfusion and permeability imaging in brain tumors[J].Neuroimaging Clin N Am,2009, 19:527-557.

[23]Sorensen A G,Batchelor T T,Zhang W T,et al.A"vascular normalization index"as potential mechanistic biomarker to predict survivalafter a single dose ofcediranib in recurrent glioblastoma patients[J].Cancer Res,2009,69:5296-5300.

[24]Bergamino M,Bonzano L,Levrero F,et al.A review of technical aspects of T1-weighted dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging(DCE-MRI)in human brain tumors[J].Phys Med,2014,30(6):635-643.

2015-12-24）

（本文編輯：馬雯娜）

310002 杭州市腫瘤醫院核醫學科