丁苯酞注射液用于急性腦干梗死治療中的臨床價值

陳曉素 葉華 林一均 楊曉凱 林萍 張旭

●臨床研究

丁苯酞注射液用于急性腦干梗死治療中的臨床價值

陳曉素 葉華 林一均 楊曉凱 林萍 張旭

目的 探討急性腦干梗死常規治療中加用丁苯酞注射液的臨床價值。方法 選擇2013—2015年常規治療中加用丁苯酞注射液的急性腦干梗死患者28例為觀察組，同期僅作常規治療的28例為對照組；采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）排除焦慮心理因素對美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）的影響后，采用NIHSS評分比較兩組患者的治療效果，檢測并比較兩組患者治療前后AST、ALT、肌酐、尿素和WBC等血液指標的變化。結果 兩組患者治療前后各時點HAMA評分差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療第21天，觀察組NIHSS評分為（4.92±1.81）分，明顯低于本組治療第7天（7.15±3.73）分和常規治療組治療第21天（6.40±2.17）分，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。觀察組有1例患者治療期間出現轉氨酶輕度升高，停藥后恢復正常；兩組患者AST、ALT、肌酐、尿素和WBC等血液指標治療前后差異均無統計學意義（均P＞0.05）。結論 排除焦慮心理因素后，常規治療聯合丁苯酞注射液對急性腦干梗死患者的神經功能恢復具有一定作用，且不良反應少、安全性好。

丁苯酞 常規治療 腦干梗死 臨床價值

目前，腦梗死的治療方法主要是使用藥物溶栓使血管再通，但對于過了溶栓治療期的患者采取什么治療方法最有效，一直是臨床醫師有爭論的話題。丁苯酞（正丁基苯酞）是人工合成的消旋體，屬我國自行研制的一類新藥，其左旋體存在于芹菜籽的揮發油中，但含量非常少，價格昂貴。動物實驗表明，丁苯酞可以擴張微血管，增快循環血流的速度，從而改善腦部的微循環[1-2]；保護線粒體的功能，提高抗氧化能力，改善腦缺血后的能量代謝；保護缺血后損傷的神經細胞；縮小腦梗死的面積[3]。腦干梗死因其特殊的解剖生理，臨床表現多樣且相對嚴重，使用藥物治療時，能夠較好地評價藥物的臨床療效；故筆者對近年來在常規治療中加用丁苯酞注射液的急性腦干梗死患者的療效進行了觀察，并與僅作常規治療的患者進行了比較，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇溫州市人民醫院2013年3月至2015年3月在常規治療中加用丁苯酞注射液的28例急性腦干梗死患者為觀察組，同期僅作常規治療的28例急性腦干梗死患者為對照組；兩組患者入院時年齡、性別、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[4]評分、發病時間、發病部位等5個方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。急性腦干梗死的入選標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中急性腦干梗死診斷標準[5]；（2）首次發病，發病時間＜72h，發病年齡＜70歲；（3）經頭顱MRI檢查證實為腦干梗死，存在急性期責任病灶；（4）無溶栓機會；（5）NIHSS評分為5～15分。排除標準：（1）重度意識障礙；（2）顱內出血；（3）孕婦或哺乳期婦女；（4）既往有精神障礙，嚴重心、肝、腎功能不全，或其他嚴重疾病者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規治療方法按照《中國腦血管病防治指南》進行。（1）抗血小板聚集治療：阿司匹林片300mg/d，口服10d后改為100mg/d；（2）調脂治療：阿托伐他汀片20mg/d；（3）保護腦細胞治療：尼可林針750mg/d；（4）氨氯地平片降血壓，胰島素針控制血糖；（5）若有顱高壓癥狀，給予甘露醇脫水治療。觀察組在常規治療基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液（中國石藥集團恩必普藥業有限公司，100ml/瓶，內含丁苯酞 25mg和氯化鈉 0.9g，國藥準字H20100041）25m，靜脈滴注2次/d，每次滴注時間＞50min。

1.2.2 觀察指標 在治療前，治療第7、21天時評價以下3個指標。（1）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分：為排除焦慮心理因素對NIHSS評分的影響，筆者對兩組患者進行HAMA評分，共14項內容，采用0～4分的5級評分法：總分＜7分即“沒有焦慮癥狀”；7分～為“可能有焦慮”；14分～為“肯定有焦慮”；21分～為“肯定有明顯焦慮”；≥29分為“可能是嚴重焦慮”。（2）NIHSS評分：NIHSS共12大項，包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥和遠端運動功能。最高為36分，分數越高表示越嚴重。（3）觀察兩組患者AST、ALT、肌酐、尿素和WBC等血液指標的變化。

1.3 統計學處理 應用SPSS13.0統計軟件。計量資料表示，兩組同一時點的比較采用t檢驗；多個時點的比較采用重復測量設計資料的方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者HAMA評分比較 治療前后各時間點，兩組患者HAMA評分差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 治療前后兩組患者HAMA評分比較

2.2 治療前后兩組患者NIHSS評分比較 治療前，兩組患者NIHSS評分差異無統計學意義（P＞0.05）；治療第7天，對照組NIHSS評分低于觀察組（P＜0.05）；治療第21天，觀察組NIHSS評分低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后兩組患者NIHSS評分比較

2.3 觀察組治療前后血液指標變化 治療期間有1例患者出現轉氨酶輕度升高，停藥后恢復正常。觀察組治療前后（添加丁苯酞注射液前后）AST、ALT、肌酐、尿素和WBC等血液指標差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

3 討論

腦梗死的治療原則是恢復或改善缺血組織的灌注，保持良好的腦灌注壓，并始終貫徹整個治療過程[6]。腦缺血及再灌注后最早出現的線粒體結構和功能損傷，是腦梗死后出現級聯反應的“啟動點”。因此，缺血性腦血管病的治療關鍵在于改善缺血區微循環，保護線粒體的結構和功能，并從缺血瀑布反應鏈的最高端進行控制。丁苯酞對損傷引起的神經細胞線粒體膜電位、線粒體膜流動性及線粒體呼吸鏈復合酶Ⅳ活性的降低具有明顯改善作用[7]，主要作用靶點是血管內皮[8-9]，然后發揮保護神經元的效應，穩定“神經血管單元”，促進血管生成，以達到增加灌注血管數、減少梗死體積、改善神經功能缺損的作用。但是目前丁苯酞注射液359元/瓶，每天使用2瓶，14d為1個療程，且未進入醫保，治療費用較高；因此尚未在臨床普及使用。

表4 給藥前后觀察組血液指標變化（n=28）

既往文獻報道年齡、性別、NIHSS評分、發病時間、發病部位是影響預后的重要因素[10-11]，而本研究兩組患者以上5個方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性；此外，本研究亦采用HAMA排除焦慮心理因素后，結果發現觀察組治療第21天NIHSS評分明顯低于本組第7天和對照組第21天NIHSS評分（均P＜0.05）。這提示目前在急性期采取規范治療是有效的，同時發現添加丁苯酞注射液治療第21天可有進一步獲益。分析原因，筆者考慮急性期添加丁苯酞注射液，可能起到早期改善腦梗死區域微循環的作用，從而保護線粒體的結構和功能，抑制腦梗死后出現級聯反應的“啟動點”，使腦干梗死癥狀得到恢復；急性期過后，丁苯酞仍起作用的原因可能在于它能穩定“神經血管單元”，促進血管生成，增加灌注血管數，減少梗死體積，并改善神經功能缺損[3]。此外，本研究結果顯示治療期間觀察組有1例患者出現轉氨酶輕度升高，停藥后恢復正常；且添加丁苯酞注射液治療前后AST、ALT、肌酐、尿素和WBC等血液指標差異均無統計學意義，提示丁苯酞注射液的安全性較好。

綜上所述，丁苯酞注射液應用于輕中度急性腦干梗死可能有效，有效治療效果可延長至第21天，且不良反應少，用藥安全；建議在臨床早期常規治療中推廣使用。

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Clinical value of butylphthalide injection in treatment of acute brainstem infarction

CHEN Xiaosu,YE Hua,LIN Yijun,et al. Department of Neurology,the Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Whenzhou 325000,China

Objective To assess the clinical value of butylphthalide injection in treatment of brainstem infarction. Methods Twenty eight patients with acute brainstem infarction received butylphthalide injection in addition to conventional treatment(study group)between 2013 and 2015,and other 28 patients received conventional treatment alone(control group)at the same period. The National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS)and Hamilton Anxiety Scale(HAMA)were evaluated before and after treatment in two groups.The blood AST,ALT,creatinine,urea and WBC were measured in both groups. Results There were no statistical differences in HAMA scores before and after treatment between two groups(all P＞0.05).The NIHSS score in study group at d21 after treatment was significantly lower than that at d7 after treatment(4.92±1.81 vs 7.15±3.73,P＞0.05),and also lower than that in control group at 21 days after treatment(4.92±1.81 vs 6.40±2.17,P＞0.05).Mild elevation of aminotransferases was observed in 1 case of study group during the treatment,and returned to normal after stopping infusing the drug.There were no significant differences in the blood tests between the two groups(all P＞0.05). Conclusion After excluding the psychological factors,butylphthalide injection is of clinical value in recovery of neural function with safety of patients with brainstem infarction.

Butylphthalide Routine treatmentBrain stem infarctions Clinicalvalue

2015-12-17）

（本文編輯：陳丹）

325000 溫州醫科大學溫州市第三臨床學院（陳曉素，現在溫州市人民醫院神經內科工作）；溫州市人民醫院神經內科（葉華、林一均、楊曉凱、林萍）；溫州醫科大學附屬第一醫院神經內科（張旭）

張旭，E-mail：drzhangxu@live.cn