腎上腺素對脂肪乳劑復(fù)蘇布比卡因所致離體心臟停搏效果的影響

陳鴻飛 夏芳芳 張裕堅 吳輝 徐旭仲

腎上腺素對脂肪乳劑復(fù)蘇布比卡因所致離體心臟停搏效果的影響

陳鴻飛 夏芳芳 張裕堅 吳輝 徐旭仲

目的 探討腎上腺素對脂肪乳劑復(fù)蘇布比卡因所致離體心臟停搏效果的影響。方法 24只雄性SD大鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為實驗組和對照組，每組12只，制作Langendorff離體心臟灌流模型，以100μmol/L布比卡因誘導(dǎo)心臟停搏后繼續(xù)灌注3min，對照組采用含有2%脂肪乳劑和100μmol/L布比卡因的灌流液，實驗組采用含有0.15μg/ml腎上腺素和2%脂肪乳劑以及100μmol/L布比卡因的灌流液。記錄離體心臟首個心搏時間（Te）、復(fù)跳時間（Tr）以及復(fù)跳后1（T1）、5（T2）、10（T3）、20（T4）、30（T5）和40min（T6）的心率（HR）、左室發(fā)展壓（LvdevP）以及心率左室發(fā)展壓乘積（RPP），并進(jìn)行組間比較。結(jié)果 實驗組的Te和Tr均短于對照組（均P＜0.05）。實驗組HR、LvdevP和RPP在復(fù)跳后T1～T2高于對照組（均P＜0.05）。復(fù)跳后T3～T6，兩組間心功能差異均無統(tǒng)計學(xué)（均P＞0.05）。結(jié)論 腎上腺素可以縮短脂肪乳劑解救臨床濃度布比卡因所致離體心臟停搏復(fù)蘇時間，并且可以增強(qiáng)復(fù)跳后初期（復(fù)跳后5min內(nèi)）離體心臟心功能，但是對復(fù)跳后期心功能無明顯作用。

腎上腺素 脂肪乳劑 布比卡因 心臟停搏 復(fù)蘇

酰胺類局麻藥不慎進(jìn)入血液可造成嚴(yán)重循環(huán)虛脫甚至心臟驟停，常規(guī)心肺復(fù)蘇成功率低，具有代表性的就是布比卡因所致心臟驟停。脂肪乳劑治療局麻藥毒性的效果肯定，對其所致心臟驟停復(fù)蘇成功率高。最新的指南將脂肪乳劑作為解救局麻藥中毒的一線藥物，同時將腎上腺素作為重要的輔助用藥[1]。然而目前臨床上對腎上腺素在解救局麻藥所致心臟驟停中的地位以及應(yīng)用時機(jī)尚存爭議[2-7]。筆者采用臨床濃度布比卡因所致大鼠離體心臟停搏模型，研究腎上腺素對脂肪乳劑復(fù)蘇布比卡因所致離體心臟停搏的影響，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 實驗動物和試劑 成年雄性SD大鼠，體重285～320g，由溫州醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供。鹽酸布比卡因標(biāo)準(zhǔn)品購自美國Sigma公司，脂肪乳劑購自華瑞制藥有限公司，腎上腺素購自金輝制藥有限公司，其余化學(xué)試劑為國產(chǎn)分析純試劑。

1.2 Langendorff-離體心臟制備 大鼠稱重后，采用5%水合氯醛350mg/kg腹腔內(nèi)注射麻醉，迅速開胸取心，連接于Langendorff裝置，進(jìn)行逆行恒壓灌流（120mmHg），灌流液體為K-H液體，配方如下：氯化鈉118mmol/L，氯化鉀 4.7mmol/L，硫酸鎂 1.2mmol/L，磷酸二氫鉀1.2mmol/L，碳酸氫鈉25.0mmol/L，氯化鈣2.5mmol/L，葡萄糖10mmol/L，pH 7.40±0.05。左心室內(nèi)壓通過一個置入左心室的乳膠球囊持續(xù)監(jiān)測，維持左心室舒張末期壓力4～10mmHg。數(shù)據(jù)通過PowerLab生物信號處理與分析系統(tǒng)及Chart 5.5.6生物信號記錄軟件采集。以K-H液平衡灌注25min后，心功能達(dá)到穩(wěn)定時，開始進(jìn)一步實驗處理。

1.3 分組和實驗方案 24只雄性SD大鼠隨機(jī)數(shù)字表法分為實驗組和對照組，每組12只，制作Langendorff離體心臟灌流模型后，以含有100 μmol/L布比卡因的K-H液體誘導(dǎo)心臟停搏后繼續(xù)灌注3min，停搏模型制作成功。然后，對照組采用含2%脂肪乳劑和100μmol/L布比卡因的K-H液體；實驗組采用含0.15μg/ml腎上腺素和2%脂肪乳劑以及100 μmol/L布比卡因的K-H液體。復(fù)跳的定義標(biāo)準(zhǔn)是離體心臟自主恢復(fù)規(guī)則心率，心率和左室發(fā)展壓乘積（RPP）＞10%基礎(chǔ)值，且持續(xù)1min以上。復(fù)跳后心臟繼續(xù)灌流40min。

1.4 監(jiān)測指標(biāo) 記錄首個心搏時間（Te）、復(fù)跳時間（Tr），Te為復(fù)灌開始到出現(xiàn)第一次自主心跳的時間，Tr為復(fù)灌后離體心臟RPP達(dá)到復(fù)跳標(biāo)準(zhǔn)。記錄兩組離體心臟復(fù)跳后 1（T1）、5（T2）、10（T3）、20（T4）、30（T5）和40min（T6）時點的心率（HR）、左室發(fā)展壓（LvdevP）、心率和左室發(fā)展壓乘積（RPP）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)不同時點比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析和多元方差分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組大鼠體重、心臟功能參數(shù)和復(fù)跳情況的比較兩組大鼠體重、心臟心功能參數(shù)比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞

0.05）；兩組大鼠離體心臟均復(fù)跳，實驗組Te和Tr均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組大鼠體重、心功能參數(shù)和復(fù)跳情況的比較

2.2 兩組大鼠復(fù)跳后心功能參數(shù)的比較 實驗組T1～ T2時點HR明顯較對照組快，LvdevP、RPP高于對照組（均P＜0.05）；兩組T3～T6時點HR、LvdevP、RPP比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組大鼠復(fù)跳后心功能參數(shù)的比較

3 討論

脂肪乳劑作為目前治療局麻藥毒性關(guān)鍵性的藥物已被研究者和臨床醫(yī)師證明[8-10]。腎上腺素是傳統(tǒng)心肺復(fù)蘇的重要藥物，在治療局麻藥所致心臟驟停卻尚存爭議。Harvey等[11]通過兔的在體實驗闡明腎上腺素在布比卡因心臟毒性復(fù)蘇中是自主循環(huán)恢復(fù)必不可少的條件。同時有研究結(jié)果認(rèn)為腎上腺素并不能有效治療局麻藥所致毒性[12]，甚至有研究表明，腎上腺素的應(yīng)用會帶來嚴(yán)重的肺水腫和酸中毒，對復(fù)蘇產(chǎn)生不良后果[7]。因此，對腎上腺素在復(fù)蘇局麻藥所致心臟驟停中的作用進(jìn)行研究十分必要。

離體心臟布比卡因停搏模型應(yīng)用于局麻藥毒性研究已經(jīng)得到認(rèn)可[4,13-14]。前期研究中課題組在此模型上發(fā)現(xiàn)2%脂肪乳劑和0.15μg/ml腎上腺素對布比卡因所致離體心臟停搏治療效果較好，這是本研究選擇脂肪乳劑和腎上腺素濃度的重要依據(jù)[4,13-14]。同時，臨床上布比卡因成人最大推薦使用劑量為175mg[15]，如果是體重70kg的患者（血液量按體重的7%計算），最大推薦劑量布比卡因快速進(jìn)入血液循環(huán)，短時間內(nèi)布比卡因血藥濃度的理論值為35.7μg/ml（104.2μmol/L），這一濃度接近100μmol/L，因此筆者選擇此臨床濃度布比卡因用于本研究。由于心肺復(fù)蘇40min內(nèi)極為關(guān)鍵，因此本研究觀察時間為40min。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床濃度布比卡因所致離體心臟停搏時，腎上腺素可以加快脂肪乳劑的Te和Tr，同時腎上腺素在復(fù)跳后的5min內(nèi)可以協(xié)助脂肪乳劑增強(qiáng)離體心臟心功能，實驗組T1～T2時點心功能強(qiáng)于對照組（P＜0.05），離體心臟復(fù)跳5min后出現(xiàn)心功能參數(shù)的快速下降，兩組大鼠T3～T6時點心功能參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

與本實驗結(jié)果一致的是，Harvey等[11]研究同樣發(fā)現(xiàn)腎上腺素可以增強(qiáng)脂肪乳劑復(fù)蘇效果，縮短復(fù)蘇時間更短。本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)5min后實驗組離體心臟功能開始下降，和對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，這與Liu等[4]研究結(jié)果存在差異。Liu等[4]采用離體大鼠心臟停跳模型研究腎上腺素復(fù)合脂肪乳劑復(fù)蘇效果，發(fā)現(xiàn)腎上腺素復(fù)合脂肪乳組在離體心臟復(fù)跳期間心臟功能都優(yōu)于單純脂肪乳劑組。對于這一不同的結(jié)果，原因可能是本研究采用的布比卡因濃度為100μmol/L，比Liu等[4]采用的30μmol/L高3倍多。前期研究表明脂肪乳劑對不同濃度布比卡因所致心臟停搏復(fù)蘇效果存在很大差異，布比卡因濃度越高，脂肪乳劑復(fù)蘇效果越弱[13]。同時有研究發(fā)現(xiàn)在100μmol/L布比卡因濃度存在的條件下，腎上腺素并不能逆轉(zhuǎn)布比卡因所抑制的鈉通道電流[16]，這可能是腎上腺素在高濃度布比卡因存在時復(fù)蘇效果較差的原因之一。因此，本研究和Liu等[4]研究的布比卡因濃度不一樣，腎上腺素表現(xiàn)出來的復(fù)蘇能力也不一樣。另外本研究發(fā)現(xiàn)離體心臟復(fù)跳后出現(xiàn)心功能快速下降，這與Harvey等[11]研究結(jié)果一致，但未能發(fā)現(xiàn)離體心臟復(fù)跳后出現(xiàn)心功能快速下降的具體機(jī)制，可能與腎上腺素加重心肌氧耗和直接損傷心肌細(xì)胞有關(guān)。正如腎上腺素應(yīng)用于院內(nèi)心臟驟停是否能改善患者預(yù)后一樣[17-18]，腎上腺素在復(fù)蘇局麻藥所致心臟驟停作用尚需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，腎上腺素可以縮短脂肪乳劑解救臨床濃度布比卡因（100μmol/L）所致大鼠離體心臟停搏復(fù)蘇時間，可增強(qiáng)復(fù)跳初期（復(fù)跳后5min內(nèi)）離體心臟心功能，但是對復(fù)跳后期心功能增強(qiáng)無明顯作用。

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Effect of epinephrine on lipid based resuscitation in reserving bupivacaine-induced asystole in isolated rat hearts

CHEN Hongfei,XIA Fangfang,ZHANG Yujian,et al.Department of Anesthesiology,the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China

【 Abstract】 Objective To investigate the effect of epinephrine on lipid based resuscitation in reserving bupivacaineinduced asystole in the isolated rat hearts. Methods Twenty-four male Sprague-Dawley rats were randomly divided into two groups(n=12 in each group),the Langendorff isolated heart perfusion model was used and a continuous infusion of 100μmol/L bupivacaine was conducted until the asystole was induced for 3min.Then the solution containing 2%lipid emulsion and 100mol/L bupivacaine was perfused in control group,and the solution containing 0.15μg/ml epinephrine,2%lipid emulsion and 100 μmol/Lbupivacaine was perfused in experiment group.The time of first heart beat(Te),resuscitation time(Tr),heart rate(HR),left ventricular developed pressure(LvdevP)and heart rate-pressure product(RPP)of the isolated hearts at 1min(T1),5min(T2),10min (T3),20min(T4),30min(T5)and 40min(T6)during recovery phase were recorded. Results Te and Tr in the experimental group were shorter than those in the control group(P＜0.05).The HR,LvdevP and RPP in the experimental group were higher than those in the control group from T1to T2after re-beating(P＜0.05).The heart function in two groups had no statistical difference from T3to T6(P＞0.05). Conclusion Epinephrine can shorten the resuscitation time of lipid based resuscitation in reserving bupivacaineinduced asystole,and can also enhance the function of isolated heart during the first 5 min after re-beating,but had no significant effect on the heart function in the later stage of recovery phase.

Epinephrine Lipid emulsion Bupivacaine Cardiac arrestResuscitation

2016-01-27）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

國家自然科學(xué)基金資助項目（81470419）；溫州市科技局資助項目（Y20150239）

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科

徐旭仲，E-mail：xuzhong@263.net