術前血小板聚集率與非體外循環冠狀動脈旁路移植術圍術期血制品使用的相關性分析

廖博，王欣

冠心病研究

術前血小板聚集率與非體外循環冠狀動脈旁路移植術圍術期血制品使用的相關性分析

廖博，王欣

目的： 探討術前血小板聚集率(PAR)對非體外循環冠狀動脈旁路移植術（OPCABG）術后早期影響，及血小板功能與圍術期血制品使用的潛在聯系。

方法：選2014-01至2015-09我院心臟外科行OPCABG 172例受試者為研究對象，據PAR參考值分為PAR正常組（n=79）和PAR減低組（n=93）。記錄兩組基線資料和主次要終點事件等。

結果:兩組術前基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）,有可比性；兩組術后早期臨床資料自體血液回輸量、引流管拔除時間、胸腔積液引流量差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組在術后輸懸浮紅細胞例數和用量差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組術后并發癥比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

結論：OPCABG術前PAR與術后輸懸浮紅細胞呈正相關，但不影響術后早期不良事件發生率。

冠狀動脈疾病；血小板聚集；冠狀動脈旁路移植術，非體外循環

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1084.)

近年冠心病發病率呈現上升趨勢，更多患者需要接受冠狀動脈旁路移植術（CABG）治療。抗血小板治療是心血管血栓性事件防治的基石，隨著抗小板藥物劑量增大，多聯方案和新型抗血小板藥應用，監測CABG術后缺血和出血并發癥已在治療中逐漸顯現出來。至此血小板功能測試（PFT）的臨床應用已成為當前心臟外科治療的關注熱點。目前廣泛運用于臨床的抗血小板治療檢測方法包括血小板功能分析儀（Verify Now）、多電極集合度測定法（MEA）、透光集合度測定（LTA）、血小板血管擴張劑刺激磷蛋白（VASP）、血小板儀（Pateletworks）、血栓彈力圖（TEG）、阻抗法血小板聚集儀、錐板分析儀和血小板功能分析儀-100（ PFA-100）等。PFT在管理CABG圍術期抗血小板治療中所扮演的角色尚有爭論，諸多研究指出PFT預測出血和指導風險管理仍有不確定性。Hochholzer等[1]支持PFT可預測停用氯吡格雷后CABG潛在出血風險和指導手術時機。Rosengart等[2]發現低血小板反應性單位（PRUs）較高PRU增加了凝血因子輸入風險和胸腔積液引流量。近期一項薈萃分析提示大量已經建立的轉化研究證實，雙重抗血小板治療期間已觀察到血小板反應性的閾值水平升高與缺血性事件發生的風險升高相關[3]。在此背景下探索術前血小板聚集率（PAR）對非體外循環CABG（OPCABG）術后患者早期轉歸的影響已成為一項亟待解決的臨床課題。目前以PAR為切入點，選取我院心外科172例OPCABG患者為對象，研究不同患者術前PAR對OPCABG圍術期血制品使用的影響，為冠心病手術治療提供防治參考。

1 資料與方法

為減少外科操作影響，選2014-01至2015-09同一手術治療組行OPCABG的172例患者為研究對象，男102例，女70例，年齡（54.8±7.5）歲，所有患者知情同意。受試者均有不同程度活動后心前區疼痛等臨床癥狀，紐約心臟協會（NYHA）心功能分級為II～III級，左心室射血分數大于45%，完善入院檢查如心電圖、超聲心動圖以及冠狀動脈造影等，明確診斷冠心病，擇期OPCABG治療。排除影響PAR的疾病如血液系統疾病、急慢性感染、血管性血友病等，排除同期行其它心臟外科手術者。

1.1 資料收集

用sql server management studio 2014軟件管理臨床數據。詳細記錄患者術前資料，重癥監護病房（ICU）停留時間、術后住院時間、胸腔積液引流量，術中及術后血制品使用情況，圍術期死亡、腦卒中、心肌梗死等。

1.2 研究方法

分組：切皮前30 min抽取靜脈血3 ml，以3.8%枸櫞酸鈉抗凝備用，西芬斯（CFMS）血小板功能檢測試劑盒測PAR。在11.2μmol/L二磷酸腺苷（ADP） 時最大PAR參考范圍為（72.5±17.5）%，在20 mg/L花生四烯酸（AA）時最大PAR參考范圍為（70.0±13.0）%。術前服氯吡格雷用AA激活，僅服阿司匹林和未用藥患者用ADP激活，172例患者根據PAR參考值分為PAR減低組（n=93）和PAR正常組（n=79）。

術前準備：術前停抗血小板藥物5～7天，部分予皮下低分子肝素注射替代抗凝預防急性冠狀動脈綜合征（ACS）。囑控制血壓、血糖、心率，戒煙戒酒等調整術前基本狀態。術前禁食8 h，禁飲6 h。麻醉前局麻下開放右上肢靜脈通路，多功能生命體征監護儀連續監測心電圖、血氧飽和度等；左側橈動脈置管測平均動脈壓和動脈血氣分析等。

手術方法：氣管插管全身麻醉，胸骨正中切口，所有患者都采用OPCABG方法，開放胸腔游離左乳內動脈（LIMA）后，首次靜脈注射肝素1.5 mg/kg，術中以1.5 mg/kg肝素化維持活化凝血時間（ACT）＞350 s（正常值100～120 s），冠狀動脈近遠端吻合完成后以1:1魚精蛋白中和肝素。術后將剩余血和術中引流血液經機器洗滌后回輸。常規放置心包、縱隔及胸腔引流管，止血，逐層關胸。

術后治療：轉心外ICU，早期丙泊酚鎮靜，呼吸機輔助，抗生素預防感染，監測血流動力學，據病情行補液、降壓、降心率等支持治療，術后首日胸液無明顯增多即開始華法林抗凝治療，所有患者術后將INR控制在2.0～3.0。記錄患者術后相關臨床資料和圍術期血制品使用情況等。拔除氣管插管后轉普通病房，無特殊情況7天后辦理出院，3～6個月后復診，門診隨診。

觀察指標：（1）一般資料收集：術前資料含年齡、體重、性別、心功能分級，患者的血小板計數和凝血功能等。術后資料含引流管拔除時間、ICU停留時間、術后住院時間、術后24 h胸腔積液引流量、胸腔積液引流總量，術后紅細胞、新鮮冰凍血漿及血小板使用情況等。（2）終點事件評價：主要終點事件為主要不良心腦血管事件（MACCE）。次要終點事件為切口感染、術后胸腔積液、二次開胸探查止血、呼吸衰竭、心律失常等。

1.3 統計學分析

用SPSS 23.0軟件行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用成組設計t檢驗；計數資料以百分數表示，兩組間比較采用卡方檢驗。所有資料均用雙側檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料分析

兩組患者性別、體重、體重指數、吸煙、左心室射血分數、術前NYHA分級、冠狀動脈病變數量、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦血管意外及外周血管病變史、慢性腎功能不全病史、慢性阻塞性肺疾病史，心肌梗死、既往心臟外科手術史、冠心病家族史等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 兩組患者術后早期臨床資料分析

心包、縱隔及胸腔引流管常規于術后第3天內拔除（胸腔積液引流量低于20 ml/h，持續5～6 h）。胸腔積液量超過200 ml/h，持續3～4 h，行二次開胸探查止血。PAR減低組與PAR正常組術后資料比較：自體血液回輸量 [（323.12±120.81）ml vs （305.06±111.97） ml，P=0.311]、ICU停留時間[（58.39±13.79） h vs （57.57±12.94） h，P=0.689]、引流管滯留時間[（3.82±0.90） d vs （3.61±0.93）d，P=0.135]、術后住院時間[（5.66±0.85） d vs（5.49±0.80）d，P=0.200]、術后24 h胸腔積液引流量[（391.61±119.64） ml vs （379.75±129.32） ml，P=0.536]、總胸腔積液引流量[（673.12±228.55） ml vs （658.23±256.54） ml，P=0.523）,兩組間比較差異均無統計學意義。

2.3 兩組患者血制品用量比較（表1）

嚴格管理圍術期輸血指征，兩組術后及術中輸懸浮紅細胞例數和用量差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組術后輸新鮮冰凍血漿例數及用量差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組均未用血小板。172例患者觀察至出院無一例發生感染及其他輸血相關并發癥，出院時復查血紅蛋白水平，兩組患者均達11 g/dL以上。

表1 兩組患者血液制品用量比較

2.4 兩組患者術后早期臨床結果比較

93例PAR減低組患者術后并發MACCE 0例、胸腔積液4例（4.3%）、心律失常11例（11.8%）、二次開胸止血1例（1.1%）、呼吸衰竭0例；79例PAR正常組患者術后并發MACCE 0例、胸腔積液8例（10.1%）、心律失常16例（20.3%）、二次開胸止血1例（1.3%）、呼吸衰竭1例（1.3%）。兩組胸腔積液、心律失常、二次開胸止血、呼吸衰竭并發癥發生情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組均無MACCE，無切口感染等情況發生，所有患者順利恢復出院。

3 討論

OPCABG作為冠心病內科治療的延續和深入是臨床治療重癥冠心病患者的常用方式之一，隨著老齡化以及經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的普及，OPCABG患者日趨高齡和嚴重化。OPCABG排除體外循環不利因素，減少圍術期MACCE等發生率。在亞洲國家OPCABG可能覆蓋了同類手術60%以上，作為心臟外科血運重建主流術式，其前瞻性大規模術后臨床遠期結果仍鮮有報道[4]。近期血小板功能對OPCABG術后影響的相關研究不少，血小板是心血管疾病發病重要介質，術前血小板功能可能對胸腔積液、術中滲血、術后血制品的使用和早期轉歸有一定參考作用。PAR是血小板計數條件下衡量血小板聚集程度重要的病理生理指標，體外實驗中PAR數值越高其聚集形成血栓風險越大，是臨床常用檢查之一。Reed等[5]認為PFT不僅對CABG術后輸血有指導意義，也可指導其它非輸血措施，如出血危險分層、管理術前抗血小板藥物和個體化手術時機等，以防過度出血和輸血需求。Barrera-Ramirez等[6]指出心臟手術出血風險評估應包括血小板功能，但還未明確血小板功能具體參考值以預測患者出血風險和指導手術時機。本研究結果顯示術前PAR減低組和PAR正常組自體血液回輸量、ICU停留時間、引流管拔除時間、術后住院時間、24 h胸腔積液引流量、總胸腔積液引流量比較差異均無統計學意義；兩組MACCE、胸腔積液、心律失常、二次開胸止血、呼吸衰竭等比較亦無明顯差異，PAR對術后并發癥發生率無影響。因術后出血和紅細胞輸入與繼發性感染，心肌梗死和死亡風險增加有關，術前控制PAR在正常范圍能顯著減少術后輸懸浮紅細胞使用率（28.0% vs 15.2%），P＜0.05）和使用量[（0.45±0.77）U vs （0.23±0.58） U，P＜0.05）。本研究的局限性:（1）基于患者病情為非隨機雙盲對照臨床研究，不排除選擇偏倚；（2）單中心試驗，不排除中心特殊性偏倚。并發癥發生率低、樣本量小，可致假陰性結果，應謹慎解釋相關結論；（3）手術時間和類型也是影響術后血制品使用因素之一，受制于病情和術者經驗，應選用同一治療組病例。

目前，CABG術前PFT仍停留在經驗應用階段，Waksman等[7]認為術前PFT有利于對患者術前出血危險分層，CABG當天PFT可預測術后主要出血事件，應根據血小板恢復情況合理管理抗血小板藥物應用以及選擇手術時機。Donatiello等[8]研究表明氯吡格雷治療后血小板抑制和接受CABG患者出血之間存在關聯，術前PFT可指導選擇性CABG時機和管理需要手術患者的血液制品。Kammerer等[9]認為對阿司匹林抵抗體外循環CABG患者行PFT可預測圍術期失血，用來指導血液制品管理，以減少術后出血。Barrera-Ramirez等[6]研究指出PFT指導下CABG未增加出血和輸血需求，相比指南建議減少25%等待時間。近年許多研究都提倡限制圍術期輸血和減少出血，因大量成份輸血可增加術后感染、全身炎癥反應綜合征和全因死亡率等，Koch等[10]發現紅細胞成份輸血可以增加CABG術后6個月、5年和10年的死亡率。目前雖不清楚這些PFT可否預測術后血栓形成事件或長期臨床結果，但研究顯示對管理術后輸血有參考價值。目前臨床治療建議心臟手術前小劑量抗血小板治療無需檢測，大劑量治療將血小板聚集試驗（PAgT）抑制率維持在參考值30%～50%。

綜上所述，兩組術前一般資料和術后自體血液回輸量、引流管拔管時間、ICU停留時間、術后住院時間、24 h胸腔積液引流量和總胸腔積液引流量差異無統計學意義（P＞0.05）有可比性。術前控制PAR正常可減少圍術期懸浮紅細胞使用，對遠期動靜脈移植物通暢率和血栓栓塞事件發生率影響有待進一步研究。研究顯示兩組圍術期MACCE以及術后胸腔積液、二次開胸止血、心律失常、呼吸衰竭等發生率差別無統計學意義。建議有條件的醫院通過PFT管理CABG患者血小板功能以助于臨床病情評估和風險預測。期待進一步大規模前瞻性臨床試驗，以便更好理解血小板活性和心血管疾病之間關系。

[1] Hochholzer W, Valina CM, Amann M, et al, Intrinsic platelet reactivity before start with clopidogrel as predictor for on-clopidogrel platelet function and long-term clinical outcome. Thromb Haemost, 2015, 114: 109-144.

[2] Rosengart TK, Romeiser JL, White LJ, et al, Platelet activity measured by a rapid turnaround assay identifies coronary artery bypass grafting patients at increased risk for bleeding and transfusion complications after clopidogrel administration. J Thorac Cardiovasc Surg, 2013, 146: 1259-1266.

[3] Deo SV, Dunlay SM, Shah IK, et al, Dual anti-platelet therapy after coronary artery bypass grafting: is there any benefit? A systematic review and meta-analysis. J Card Surg, 2013, 28: 109-116.

[4] 陳紀林, 郭遠林. 急性冠狀動脈綜合征抗血小板治療歐美指南之異同. 中國循環雜志, 2015, 30: 201-203.

[5] Reed G, Hoffman E, Kumar A, et al. Platelet function testing predicts bleeding in patients exposed to clopidogrel undergoing coronary artery bypass grafting. J Am Coll Cardiol, 2012, 60: B210-B211.

[6] Barrera-Ramirez CF, Pineda-Pompa LR, Camacho-Garcia MA, et al, Feasibility of platelet function point-of-care test in ticagrelor or clopidogrel-treated patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Eur Heart J, 2015, 36: 1000-1001.

[7] Waksman R, Pendyala L, Torguson R, et al, Relationship between ontreatment platelet reactivity prior to coronary artery bypass surgery and in-hospital major bleeding the surgical timing based on platelet reactivity for coronary artery bypass graft surgery (STOP-CABG) trial. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: B37.

[8] Donatiello MG, Creo F, Gentile P, et al, Pretreatment with aspirin or indobufen and bleeding events in patients with coronary artery disease undergoing CABG. G Ital Cardiol, 2014, 15: e156.

[9] Kammerer I, Bach J, Saggau W, et al, Functional evaluation of platelet aspirin resistance after on-pump coronary bypass grafting using multiple aggregation tests. Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 59: 425-429.

[10] Koch CG, Li L, Duncan AI, et al, Transfusion in coronary artery bypass grafting is associated with reduced long-term survival. Ann Thorac Surg, 2006, 81: 1650-1657.

（編輯：常文靜）

Correlation Study Between Pre-operative Platelet Aggregation Rate and Peri-operative Blood Product Application in Patients With Off-pump Coronary Artery Bypass Grafting

LIAO Bo, WANG Xin.
The 9thWard,Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China
Corresponding Author: LIAO Bo,Email:csqq321@163.com

Objective: To explorethe impact of pre-operative platelet aggregation rate (PAR) on off-pump coronary artery bypass grafting (OPCABG), meanwhile to study the relationship between platelet function and blood product application during perioperative period in relevant patients.

Methods: A total of 172 patients OPCABG in our hospital from 2014-01 to 2015-09 were enrolled. According to PAR value, the patients were divided into 2 groups: Normal PAR group, n=79 and Decreased PAR group, n=93. The baseline condition and the major, minor end-point event were recorded in both groups.

Results: The baseline condition was similar between 2 groups, P＞0.05; the early post-operative clinical condition, amount of autologous blood transfusion, thetime of drainage extraction and the amount ofthoracic effusion were similar between 2 groups, all P＞0.05. The patients who received post-operativered blood cell suspension and the amount of red blood cell suspension application were different between 2 groups, P＜0.05. The post-operative complication rate was similar between 2 groups, P＞0.05.

Conclusion: Pre-operative PAR was positively related to post-operative transfusion of red blood cell suspension,while it had no impact on early post-operative adverse event occurrence in patients with OPCABG.

Coronary artery disease; Platelet aggregation; Coronary artery bypass grafting, off-pump

100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 9病區

廖博 住院醫師 碩士 主要研究方向為成人心臟外科 Email：csqq321@163.com 通訊作者： 廖博

R54

A

1000-3614（2016）11-1084-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.010

（ 2016-05-30）