氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性大動脈粥樣硬化型卒中患者預防早期神經功能惡化及改善結局效果評價

馮 芹， 李 潔， 易興陽， 何 妮， 張 萍

?

氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性大動脈粥樣硬化型卒中患者預防早期神經功能惡化及改善結局效果評價

馮 芹， 李 潔， 易興陽， 何 妮， 張 萍

目的 評估阿司匹林聯合氯吡格雷治療對于急性大動脈粥樣硬化型卒中患者早期神經功能惡化和6 m結局的影響。方法 574例大動脈粥樣硬化型卒中患者被隨機分配到聯合治療組或阿司匹林單藥治療組。主要結局指標是早期神經功能惡化。次要結局指標是復發缺血性卒中和6 m結局。結果 聯合治療組30 d時的神經功能惡化率和卒中復發率低于單藥治療組。聯合治療能夠改善老年患者，癥狀性后循環和基底動脈狹窄患者6 m隨訪結局。結論 阿司匹林和氯吡格雷聯合治療在減少30 d時神經功能惡化率和缺血性卒中復發率方面優于阿司匹林單藥治療，同時聯合治療也能改善特定亞組的6 m結局。

急性缺血性卒中； 早期神經功能惡化； 雙聯抗血小板治療； 單藥抗血小板治療

在世界范圍內卒中已成為影響人類健康的重大問題，并且卒中患病率隨人口年齡增長呈上升趨勢。短暫性腦缺血發作或缺血性卒中發生后的早期階段，尤其在卒中發生后數小時至數天時間內，就存在很高的卒中復發風險[1，2]；同時，早期神經功能缺損恢復良好的患者也存在較高的神經功能惡化風險[3，4]。因此，抗血小板治療被一系列的臨床指南推薦用于非心源型卒中患者[5]。

阿司匹林是世界范圍內最為廣泛使用的抗血小板藥物。2個Meta分析證實，與安慰劑相比，阿司匹林使血管事件的相對風險降低了13%[6，7]，同時歐洲卒中預防研究(ESPS-2)也發現阿司匹林使卒中相對風險降低了18%[8]。一項大型臨床試驗發現氯吡格雷在降低缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡事件聯合風險上比阿司匹林更有效[9]。然而，近來一些研究表明，在服用阿司匹林或氯吡格雷的患者當中部分患者因藥物抵抗導致治療失敗[10，11]。因此，需要進一步的研究探尋更有效的干預措施。

阿司匹林和氯吡格雷作用機制不同，阿司匹林通過不可逆地抑制環氧化酶，導致血栓素A2(TX-A2，一種血小板聚集激活物)減少，而氯吡格雷通過阻斷二磷酸腺苷(ADP)與血小板膜表面的ADP受體結合而干擾血凝塊的形成，它們在抑制血小板聚集上有協同作用[12～14]。阿司匹林聯合氯吡格雷治療已被證實能夠降低急性冠脈綜合征患者缺血性卒中事件復發風險[15，16]。盡管大規模的臨床試驗并未證明阿司匹林聯合氯吡格雷治療在卒中后缺血事件的二級預防上有效[17～18]，然而這些試驗并未著力于研究卒中后早期高風險期。3個小型的預試驗結果顯示聯合治療在缺血性卒中二級預防上有效的趨勢[19～21]。基于不同的卒中亞型有著不同的病理生理基礎，我們需要更多的研究證據以得出進一步的結論[22，23]。

血小板激活，也就是所謂的血小板聚集和血小板-白細胞聚集體形成，通過一系列的機制在缺血性卒中的病理生理過程中發揮關鍵性作用[24，25]。越來越多的證據表明血小板與炎癥反應相關，而炎癥反應通過炎癥介導的動脈粥樣硬化病變的不穩定和破壞在動脈粥樣硬化進展過程中發揮重要作用[26～29]。然而，血小板激活是否與卒中后早期神經功能惡化和卒中復發相關尚未有確切結論。因此，我們假設血小板激活可能導致神經功能惡化和(或)卒中復發。因此，氯吡格雷聯合阿司匹林治療與阿司匹林單藥治療相比，因能更有效抑制血小板活化，在減少卒中后早期神經功能惡化和卒中復發方面更有效。基于此科學假設，我們設計實施了如下隨機對照實驗，評估阿司匹林聯合氯吡格雷治療與阿司匹林單藥治療相比，對于急性大動脈粥樣硬化型卒中患者血小板激活、早期神經功能惡化和6 m結局的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 連續納入2009年8月～2011年12月間在發病48 h內入住我院神經內科的首次發病腦梗死患者。納入研究的每例患者或其家屬均簽署研究知情同意書。所有納入研究對象年齡均≥18歲并經頭部CT或MRI檢查確診為缺血性卒中。根據TOAST病因分型30，所有缺血性卒中患者被分為5型(大動脈粥樣硬化型，小動脈病變型，心源性栓塞型，其他病因型或病因不明確型)。僅大動脈粥樣硬化型(LAA)卒中患者574例納入進一步分析。所有納入研究對象在隨機分組前及14 d均進行了頭部CT掃描。通過頸動脈超聲、CT血管成像或磁共振血管成像等血管影像學檢查方式明確頸內動脈、椎基底動脈、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈中度(50%～70%)或重度(>70%)的狹窄。所有納入研究對象均無頸動脈內膜剝脫術或支架植入術的病史，并且無計劃在隨訪期內進行頸動脈內膜剝脫術或支架植入術。排除標準：昏迷或基線NIHSS評分20≥15分；入院時伴有房顫或其他臨床相關的心律失常；嚴重合并癥如腎衰、惡性腫瘤；入院時有發熱、缺氧、意識狀態改變或血流動力學不穩定；本次卒中前或發病時正在使用噻氯匹定、雙嘧達莫或其他非甾體類抗炎藥以及含有水楊酸成分的制劑；納入研究前24 h內使用了肝素或低分子肝素；納入研究前1 w內行較大外科手術；有家族或個人出血疾病史；血小板計數>450×109/L或<100×109/L；任何骨髓增生異常病史或肝素誘導的血小板減少史；其他情況如阿司匹林過敏，哮喘，嚴重心血管、肝臟、腎臟疾病。

1.2 研究方法 所有納入研究對象被隨機分配到以下兩組之一接受治療：氯吡格雷+阿司匹林組(聯合治療組；n=286)或阿司匹林組(單藥治療組；n=288)。研究對象的隨機分組由我院隨機化機構通過密閉信封或互聯網分配的方式進行中心隨機。阿司匹林組從入院當日前起口服阿司匹林200 mg/d共30 d，其后阿司匹林100 mg/d。聯合治療組從入院當日起每日口服阿司匹林200 mg及氯吡格雷75 mg共30 d，其后氯吡格雷75 mg/d。

血小板聚集功能檢測通過OPA法(光學比濁法，opticalplateletaggregometry)進行[30]。服藥前及用藥后30 d通過肘前靜脈采集血樣。將全血標本先以200 r/min離心10 min，提取富含血小板血漿(platelet-richplasma，PRP)，剩余血液再以4000r/min離心10 min，制備乏血小板血漿(platelet-prroplasma，PPP)。經典OPA法提取富含血小板血漿通過美國Bio/Data公司提供的PAP-4D血小板聚集儀進行。血小板聚集功能通過透光度的改變進行記錄。以PRP管初始透光度為0%，PPP管初始透光度為100%，OPA法的結果以加入0.5 mmol/L花生四烯酸(arachidonicacid，AA)或10 μmol/L二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)作為誘導劑后透光度的改變進行記錄。

血小板-白細胞聚集體(PLA)檢測首次服用阿司匹林或氯吡格雷前和服用30 d后采集肘前靜脈血，注入有3.8%枸櫞酸鈉的抗凝管中靜置10 min備用，血小板-白細胞聚集體(PLA)的檢測通過FC500 MPC流式細胞儀(BeckmanCoulter公司，邁阿密，佛羅里達州，美國)進行32，采用直接熒光標記法。

1.3 結局指標 通過記錄患者入院時以及3、7、10、14 d和出院時的NIHSS評分評價患者的神經功能狀態。本研究的主要有效性指標是早期神經功能惡化(END)。早期神經功能缺損定義為入院后10 d內NIHSS評分增加≥4分并且排除梗死后出血轉化(HT)或其它血管分布區的新發梗死[31～35]。次要有效性指標包括復發缺血性卒中(RIS)，外周血管事件(深靜脈血栓形成[DVT]，肺栓塞[PE]，以及心肌梗死[MI])和治療后30 d內的死亡。復發缺血性卒中定義為入院后突然發生的，持續時間>24 h的神經功能缺損，符合臨床診斷標準并且影像學發現已發卒中區域以外獨立血管供血區新發缺血性卒中。死亡定義為全因死亡。安全性指標包括治療后30 d內的出血事件。出血事件包括梗死后出血轉化(HT)，與腦梗死無關的顱內出血(ICH)以及顱外出血(例如胃腸道出血、血尿)。嚴重出血事件定義為癥狀性顱內出血或者任何需要輸血的出血事件。30 d或者在出院當時評價患者的NIHSS評分以及改良Rankin量表評分(mRS)。6 m時的mRS評分由對治療分組不知情的臨床醫生進行評價。良好結局定義為mRS評分0～2分，殘疾定義為存活者的mRS評分≥3分。31 d～6 m的復發缺血性卒中、心肌梗死、出血、深靜脈血栓形成、肺栓塞和所有死亡均被記錄。

2 結 果

共574例患者納入研究，其中286例分配到聯合治療組，288例分配到單藥治療組。4例患者(聯合治療組2例，單藥治療組2例)因不符合納入標準(癥狀發生到開始治療時間>48 h)在基線評估時被研究者剔除出研究。因此，570例患者(聯合治療組284例，單藥治療組286例)納入分析。共4例(0.70%)患者(聯合治療組2例，單藥治療組2例)失訪。單藥治療組中的9例(3.15%)患者及聯合治療中的10例(3.52%)患者在研究結束前終止使用研究所用藥物。

表1概括了所有納入研究對象的臨床特征。納入研究對象的中位發病年齡為70歲，45.09%為女性。兩組患者的基線特征可比，兩組在臨床特征的分布上差異無統計學意義。聯合治療組和單藥治療組從卒中發生到隨機分組的平均時間分別為(36.2±13.3)h和(34.4±14.2)h。

表2顯示了30 d內的有效性及安全性結局指標。38例(6.7%)患者在治療后10 d內發生早期神經功能惡化。與單藥治療組相比，聯合治療組早期神經功能惡化(END)的發生率更低(3.5% vs 9.8%，OR0.34，95%CI0.12～0.86，P<0.001)。570例患者中，23例(4%)的患者在入院后30 d內復發缺血性卒中。同樣，與單藥治療組相比，聯合治療組缺血性卒中復發率更低(1.7% vs 6.3%，OR0.26，95%CI0.08～0.82，P<0.001；見表2)。這些結果顯示在大動脈粥樣硬化型卒中患者中，阿司匹林和氯吡格雷聯合治療與阿司匹林單藥治療相比，能夠降低早期神經功能惡化的發生和缺血性卒中復發。

我們隨后檢驗了是否阿司匹林和氯吡格雷聯合治療影響血小板聚集率和血小板-白細胞聚集體的形成。如表3所示，在抗血小板治療前，兩組間血小板聚集率和血小板-白細胞聚集體水平無顯著差異。治療后30 d，無論聯合治療組或單藥治療組血小板聚集率和血小板-白細胞聚集體水平和1 d時相比均顯著降低，而氯吡格雷和阿司匹林聯合治療組血小板聚集率和血小板-白細胞聚集體水平更低(見表3)。研究結果表明氯吡格雷和阿司匹林聯合治療能夠有效抑制血小板聚集功能和血小板-白細胞聚集體形成。

我們分析了是否血小板激活促成了神經功能惡化和卒中復發(見表4)。將所有標本按照是否發生早期神經功能惡化和卒中復發分為兩組，與隨后沒有發生早期神經功能惡化和30 d內缺血性卒中復發的患者相比，發生END或RIS的患者1 d時AA或ADP誘導的血小板聚集率和血小板-白細胞聚集體水平更高。研究結果表明血小板激活在神經功能惡化和缺血性卒中復發過程中起著重要作用。

如表2所示，聯合治療組和單藥治療組在治療后30 d心肌梗死、深靜脈血栓形成、全因死亡的發生率以及梗死后出血轉化、顱內出血和顱外出血發生率等安全性指標上無顯著差異。我們隨后關注了治療后6 m結局。如表5所示，阿司匹林和氯吡格雷聯合治療組與阿司匹林單藥治療組在有效性結局指標(RIS、DVT、PE、MI和31 d到6 m時的全因死亡)和安全性結局指標(HT、ICH和顱外出血)上無顯著差異。兩組均未發生嚴重出血事件。

最后我們評價了療效與患者的年齡、性別、基線NIHSS評分以及癥狀性動脈狹窄的關系(見表6)。6 m有效性結局指標分析顯示，對于中位發病年齡>70歲的患者，聯合治療組與單藥治療組在良好結局的發生率上有顯著差異[64.29%(81 of 126) vs 51.16%(66 of 129)，P=0.038]。對于癥狀性后循環動脈狹窄的患者，聯合治療顯著優于單藥治療，良好結局發生率分別為75.0%(51 of 68) vs 45.45%(30 of 66)，P<0.001。同樣在癥狀性基底動脈狹窄患者中，聯合治療也顯著優于單藥治療，良好結局發生率分別為77.78%(28 of 36) vs 46.88%(15 of 32)，P<0.001。我們的研究結果顯示，阿司匹林和氯吡格雷聯合治療能夠使70歲以上老年患者、后循環或基底動脈狹窄患者獲益。

3 討 論

血栓形成和動脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要發病機制。血小板在激發動脈血栓形成35和動脈粥樣硬化進展36過程中起著關鍵作用。血小板激活和血小板-白細胞聚集體參與了缺血性卒中事件的發生[36，37]。然而，血小板激活和血小板-白細胞聚集體是否參與了急性缺血性卒中早期神經功能惡化及卒中復發尚未可知。在本研究中，經歷了早期神經功能惡化或缺血性卒中復發的患者在卒中后入院當日測得的花生四烯酸(AA)誘導的或二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集率和血小板-白細胞聚集體水平比沒有發生早期神經功能惡化或卒中復發的患者更高。這表明高血小板聚集率和血小板-白細胞聚集體水平在急性大動脈粥樣硬化型缺血性卒中后早期神經功能惡化或卒中復發的進程中起關鍵作用。因此，強化抗血小板治療如雙聯抗血小板可能減少早期神經功能惡化或缺血性卒中復發。

缺血性卒中復發可導致缺血性卒中患者的不良預后，因此抗血小板治療被推薦用于非心源性卒中或短暫性腦缺血發作患者的二級預防，以減少非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡的發生[38，39]。我們的研究表明雙聯抗血小板治療比阿司匹林單藥治療更能有效預防早期神經功能惡化和缺血性卒中的復發。與阿司匹林單藥治療相比，聯合抗血小板治療并不增加出血的發生率。我們的研究結果與既往研究氯吡格雷和阿司匹林聯合治療用于缺血性卒中的其它臨床試驗結果不同[17，40，41]。可能的解釋是，不同于以往的臨床研究，本研究的研究對象是首次卒中且NIHSS評分小于15分的患者(出血的風險可能相對較低)。在以往的研究中，納入患者卒中嚴重程度更重，并且沒有在卒中發生后的前幾個小時內納入患者(而卒中發生后最初幾個小時發生早期神經功能惡化和缺血性卒中復發的風險尤其較高[42，43]。其次，本研究雙聯抗血小板治療的療程是30 d，而既往研究中聯合治療的療程是18～28 m。再次，既往研究納入了所有類型的卒中患者，而本研究主要針對急性大動脈粥樣硬化型卒中，抗血小板藥物的作用在不同類型卒中患者中可能有差異[39]。現有的數項研究證實，對癥狀性顱內動脈狹窄為主要發病機制的患者，氯吡格雷和阿司匹林聯合治療與阿司匹林單藥治療相比，能夠更有效地減少微栓子信號和缺血性卒中復發[19，20]。然而，對于新發腔隙性卒中患者，氯吡格雷和阿司匹林聯合治療不僅沒有顯著減少缺血性卒中復發，還顯著增加了出血和死亡的風險[44]。

本研究發現，兩組患者在治療1 d，血小板聚集功能和血小板-白細胞聚集體水平并沒有顯著差異。然而，在治療30 d，予以聯合治療的患者比單藥治療的患者這些指標顯著降低，這表明聯合治療能更有效地抑制血小板活性。阿司匹林和氯吡格雷通過不同的生化途徑抑制血小板粘附性。阿司匹林抗栓作用的主要機制是抑制血小板環氧化酶，減少血栓素A2的生成，而血栓素A2是血小板聚集的潛在刺激因素。阿司匹林的作用更集中于花生四烯酸(AA)誘導的血小板聚集過程中。氯吡格雷的作用機制在于通過阻斷二磷酸腺苷(ADP)與血小板表面ADP受體的結合而抑制血小板聚集[13，14]。因此，二磷酸腺苷激動劑能更顯著地抑制血小板聚集。這也可能是阿司匹林單藥治療對二磷酸腺苷誘導的血小板聚集無效(89.0onday1vs70onday30)，而對花生四烯酸誘導的血小板聚集有顯著效果的原因(89.5onday1vs20.6onday30)。因此，氯吡格雷和阿司匹林聯合治療可能對抗血小板聚集有協同作用。這或許就能解釋雙聯抗血小板治療比阿司匹林單藥治療更能有效地預防早期神經功能惡化和缺血性卒中復發。

本研究發現，兩組卒中后31 d到6 m的缺血性卒中復發率沒有顯著差異。然而，對于中位發病年齡70歲以上的患者，與阿司匹林單藥治療相比，聯合治療與6 m良好結局顯著相關。年齡是卒中的獨立危險因素，隨著年齡增長，血栓形成和動脈粥樣硬化的發生率隨之增加[45]。因此，這可能就是大于70歲的患者中，氯吡格雷和阿司匹林聯合治療比阿司匹林單藥治療更有效的原因。年齡不僅增大了顱內動脈粥樣硬化的嚴重程度，同時還影響了閉塞血管的分布范圍46。我們的研究還發現，聯合治療可能對后循環狹窄和基底動脈狹窄的患者更有效。其原因目前尚不明確。卒中的病因和發病機制在前循環卒中和后循環卒中中有所不同。后循環卒中更常見于動脈粥樣硬化和局部分支血管閉塞，前循環卒中常與動脈到動脈栓塞相關，而與局部分支血管閉塞的關系相對較少[46，47]。因此，在不同的血管供血區雙聯抗血小板治療效果可能不同。

兩組患者在治療期間梗死后出血轉化、顱內出血或顱外出血的發生率沒有顯著性差異。所有患者均沒有出現嚴重的出血事件。本研究的局限性在當前藥物治療策略應用于臨床實踐之前，需要更大規模的臨床研究證實大動脈型急性缺血性卒中雙聯抗血小板治療的優勢。本研究結果出自兩個中心的研究，其樣本量均有限，因此，在付諸臨床實踐之前，需要更大的樣本量的多中心研究進一步證實。此外，雙聯抗血小板治療對于不同卒中亞型的有效性值得進一步探討。

表1 聯合治療組和單藥治療組的人口統計學及基線特征(n，%)

*：統計學顯著性基于Student’st檢驗和卡方檢驗；NIHSS：美國國立衛生院卒中量表評分

表2 聯合治療組和單藥治療組30 d時的結局(n，%)

OR：比值比；CI：可信區間. ；*：代表卒中后10 d內的數據.

表3 聯合治療組和單藥治療組的血小板聚集率和血小板-白細胞聚集體水平(%)

*：統計學顯著性基于Student’st檢驗；AA：花生四烯酸；ADP：二磷酸腺苷.

表4 發生END或30 d內RIS患者與未發生的患者在卒中后1 d時的血小板聚集率和血小板-白細胞聚集體水平(%)

*：統計學顯著性基于Student’st檢驗；AA：花生四烯酸；ADP：二磷酸腺苷；END：早期神經功能惡化；RIS：缺血性卒中復發

表5 兩組31 d到6 m時結局比較

*：統計學顯著性基于卡方檢驗；RIS：缺血性卒中復發；DVT：深靜脈血栓形成；PE：肺栓塞；MI：心肌梗死；HT：梗死后出血轉化；ICH：顱內出血；OR：比值比；CI：可信區間.

表6 聯合治療組和單藥治療組特定亞組6 m時mRS評分比較

NIHSS：美國國立衛生院卒中量表評分；OR：比值比；CI：可信區間；*：卡方檢驗用于聯合治療組和單藥治療組良好結局的比較；#：癥狀性動脈狹窄的確定通過頸動脈超聲、CT血管成像或磁共振血管成像等血管影像學檢查方式；△：復合動脈狹窄包括頸內動脈和大腦中動脈，大腦中動脈和大腦前動脈，大腦后動脈和基底動脈，大腦后動脈和椎動脈，基底動脈和椎動脈，入組時雙側椎動脈狹窄均被認為系癥狀性動脈狹窄

[1]Hill MD，Yiannakoulias N，Jeerakathil T，et al. The high risk of stroke immediately aftertransient ischemic attack：a population-based study[J]. Neurology，2004，62(11)：2015-2020.

[2]Coull AJ，Lovett JK，Rothwell PM. Population based study ofearly risk of stroke after transient ischaemic attack or minor stroke：implications for public education and organisation of services BMJ[J]. 2004，328(7435)：326.

[3]Johnston SC，Leira EC，Hansen MD，et al. Early recovery after cerebral ischemia risk of subsequent neurological deterioration[J]. Ann Neurol，2003，54(4)：439-444.

[4]Johnston SC，Easton JD. Are patients with acutely recovered cerebralischemia more unstable[J]? Stroke，2003，34(10)：2446-2450.

[5]FurieKL，Kasner SE，Adams RJ，et al. Update to theAHA/ASArecommendationsfor the prevention of stroke in patients with strokeand transient ischemic attack[J]. Stroke，2008，39(5)：1647-1652.

[6]Barnett HJM，Eliasziw M，Meldrum HE. Drugs and surgery in theprevention of ischemic stroke[J]. N Engl J Med，1995，332(4)：238-248.

[7]Algra A，van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers onlymodest protection after cerebral ischemia[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1996，60(2)：197-199.

[8]Diener HC，Cunha L，Forbes C，et al. European stroke prevention study 2：dipyridamole and acetylsalicylicacid in the secondary prevention of stroke[J]. J Neurol Sci，1996，143(1-2)：1-13.

[9]CAPRIE Steering Committee. A randomised，blinded，trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events Lancet[J]. 1996，348(9038)：1329-1339.

[10]Schwammenthal Y，Tsabari R，Shenkman B，et al. Aspirin responsiveness in acute brain ischaemia：association with stroke severity and clinical outcome[J]. Cerebrovasc Dis，2008，25(4)：355-361.

[11]Yi X，Zhou Q，Lin J，et al. Aspirin resistance in Chinese stroke patients increased the rate of recurrent stroke and other vascular events[J]. Int J Stroke，2013，8(7)：535-539.

[12]Sacco RL，Diener HC，Yusuf S，et al. Aspirin and extendedrelease dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke[J]. N Engl J Med，2008，359(12)：1238-1251.

[13]Herbert JM，Dol F，Bernat A，et al. The antiaggregating and antithrombotic activity of clopidogrel is potentiated by aspirin in several experimental models in the rabbit[J]. Thromb Haemost，1998，80(3)：512-518.

[14]Makkar RR，Eigler NL，Kaul S，et al. Effects of clopidogrel，aspirin and combined therapy in a porcine ex vivo model ofhigh-shear induced stent thrombosis[J]. Eur Heart J，1998，19(10)：1538-1546.

[15]Yusuf S，Zhao F，Mehta SR，et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J]. N Engl J Med，2001，345(7)：494-502.

[16]Steinhubl SR，Berger PB，Mann JT，et al. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention：a randomized controlled trial[J]. JAMA，2002，288(19)：2411-2420.

[17]Bhatt DL，Fox KA，Hacke W，et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events[J]. N Engl J Med，2006，354(16)：1706-1717.

[18]The SPS3 Investigators. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke[J]. N Engl J Med，2012，367(9)：817-825.

[19]Wong KS，Chen C，Fu J，et al. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study)：a randomised，open-label，blinded-endpoint trial[J]. Lancet Neurol，2010，9(5)：489-497.

[20]Markus HS，Droste DW，Kaps M，et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection：the clopidogrel and aspirin for reduction of emboli in symptomatic carotid stenosis (CARESS) trial[J]. Circulation，2005，111(17)：

[21]Kennedy J，Hill MD，Ryckborst KJ，et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER)：a randomized controlled pilot trial[J]. Lancet Neurol，2007，6(11)：961-969.

[22]Tuttolomondo A，Pecoraro R，Di Raimondo D，et al. Stroke subtypes and their possible implication in stroke prevention drug strategies[J]. Curr Vasc Pharmacol，2013，11(6)：824-837.

[23]Tuttolomondo A，Di Raimondo D，Pecoraro R，et al. Inflammation in ischemic stroke subtypes[J]. Curr Pharm Des，2012，18(28)：4289-4310.

[24]Lavalle PC，Labreuche J，Faille D，et al. Circulating markers of endothelial dysfunction and platelet activation in patients with severe symptomatic cerebral small vessel disease[J]. Cerebrovasc Dis，2013，36(2)：131-138.

[25]Toghi H，Suzuki H，Tamura K，et al. Platelet volume，aggregation，and adenosine triphosphate release in cerebral thrombosis[J]. Stroke，1991，22(1)：17-22.

[26]de Stoppelaar SF，van’t Veer C，van der Poll T. The role of platelets in sepsis[J]. Thromb Haemost，2014；112(2).

[27]Licata G，Tuttolomondo A，Corrao S，et al. Immunoinflammatory activation during the acute phase of lacunar and non-lacunar ischemic stroke：association with time of onset and diabetic state[J]. Int J Immunopathol Pharmacol，2006，19(3)：639-646.

[28]Tuttolomondo A，Di Raimondo D，Pecoraro R，et al. Atherosclerosis as an inflammatory disease[J]. CurrPharm Des，2012，18(28)：4266-4288.

[29]Han SW，Kim SH，Lee JY，et al. A new subtype classification of ischemic stroke based on treatment and etiologic mechanism[J]. EurNeurol，2007，57(2)：96-102.

[30]Yi X，Zhou Q，Lin J，et al. Platelet response to aspirin in Chinese stroke patients is independent of genetic polymorphisms of COX-1 C50 T and COX-2 G765C[J]. J Atheroscler Thromb，2013，20(1)：65-72.

[31]Zeller JA，Frahm K，Baron R，et al. Plateletleukocyte interaction and platelet activation in migraine：a link to ischemic stroke[J]? J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(7)：984-987.

[32]Wang Q，Chen C，Chen XY，et al. Low-molecular-weight heparin and early neurologic deterioration in acute stroke caused by large artery occlusive disease[J]. Arch Neurol，2012，69(11)：1454-1460.

[33]Weimar C，Mieck T，Buchthal J，et al. Neurologic worsening during the acute phase of ischemic stroke[J]. Arch Neurol，2005，62(3)：393.

[34]Ruggeri ZM. Platelets in atherothrombosis[J]. Nat Med，2002，8(11)：1227-1234.

[35]Fateh-Moghadam S，Li Z，Ersel S，et al. Platelet degranulation is associated with progression of intima-media thickness of the common carotid artery in patients with diabetes mellitus type 2[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(6)：1299-1303.

[36]Marquardt L，Ruf A，Mansmann U，et al. Course of platelet activation markers after ischemic stroke[J]. Stroke，2002，33(11)：2570-2574.

[37]McCabe DJ，Harrison P，Mackie IJ，et al. Platelet degranulation and monocyte-platelet complex formation are increased in the acute and convalescent phases after ischaemic stroke or transient ischaemic attack[J]. Br J Haematol，2004，125(6)：777-787.

[38]Pinto A，Di Raimondo D，Tuttolomondo A，et al. Antiplatelets in stroke prevention[J]. Curr Vasc Pharmacol，2013，11(6)：803-811.

[39]Pinto A，Di Raimondo D，Tuttolomondo A，et al. Antiplatelet treatment in ischemic stroke treatment[J]. Curr Top Med Chem，2009，9(14)：1298-1231.

[40]Johnston SC，Gress DR，Browner WS，et al. Sidney S. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA[J]. JAMA，2000，284(22)：2901-2906.

[41]Lovett JK，Coull AJ，Rothwell PM. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in population-based incidence studies[J]. Neurology，2004，62(4)：569-753.

[42]Alawneh JA，Moustafa RR，Baron JC. Hemodynamic factors and perfusion abnormalities in early neurological deterioration[J]. Stroke，2009，40(6)：e443-e450.

[43]Nolte CH，Albach FN，Heuschmann PU，et al. Silent new DWI lesions within the first week after stroke[J]. Cerebrovasc Dis，2012，33(3)：248-254.

[44]SPS3 Investigators，Benavente OR，Hart RG，et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke[J]. N Engl J Med，2012，367(9) 817-825.

[45]Turan TN，Makki AA，Tsappidi S，et al. Risk factors associated with severity and location of intracranial arterial stenosis[J]. Stroke，2010，41(8)：1636-1640.

[46]Bogousslavsky J，Regli F，Maeder P，et al. The etiology of posterior circulation infarcts：a prospective study using magnetic resonance imaging and magnetic resonance angiography[J]. Neurology，1993，43(8)：1528-1533.

[47]Kim JS，Nah HW，Park SM，et al. Risk factors and stroke mechanisms in atherosclerotic stroke：intracranial compared with extracranial and anterior compared with posterior circulation disease[J]. Stroke，2012，43(8)：3313-3318.

Clopidogrel Plus Aspirin Prevents Early Neurologic Deterioration and Improves 6-Month Outcome in Patients with Acute Large Artery Atherosclerosis Stroke

FENG Qin，LI Jie，YI Xingyang，et al.

(Department of Neurology，People’s Hospital of Deyang City，Deyang 618000，China)

Objective To evaluate the effects of treatments with clopidogrel plus aspirin (dual therapy) on early neurological deterioration (END) and outcomes at 6 months in patients with acute large artery atherosclerosis (LAA) stroke. Methods A total of 574 patients with LAA stroke were randomly assigned to receive either dual therapy or aspirin alone (monotherapy). The primary outcome was END. Secondary outcomes included recurrent ischemic stroke (RIS) and outcomes at 6 months. Results The prevalence of END and RIS was lower in patients on dual therapy than in those on monotherapy during the 30 days. At 6 months，dual therapy improved outcomes among older patients and those with symptomatic stenosis in the posterior circulation and basilar artery. Conclusion Clopidogrel plus aspirin is superior to aspirin alone for reducing END and RIS within 30 days and improves outcomes in certain subgroups at 6 months.

Acute ischemic stroke； Early neurological deterioration； Dual antiplatelet therapy； Monoantiplatelet therapy

1003-2754(2016)11-0980-07

2016-03-15；

2016-09-06

(四川省德陽市人民醫院神經內科，德陽 四川 618000)

易興陽，E-mail：YiXingYang64@126.com

R743

A