月經期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓治療的安全性研究

連麗霞， 張佩蘭

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月經期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓治療的安全性研究

連麗霞1， 張佩蘭2

目的 了解月經期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓的安全性和可行性。方法 選取2013年1月～2015年12月在天津市環湖醫院神經內科應用阿替普酶進行靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者3100例，其中女性在月經期進行靜脈溶栓的患者6例，回顧性分析6例在月經期內的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓前后凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血紅蛋白含量(Hb)的變化，比較其差異，用衛生巾的用量來估算并記錄患者月經量，記錄靜脈溶栓后7 d內癥狀性顱內出血的發生率。結果 靜脈溶栓后患者凝血酶時間延長，纖維蛋白原下降，前后比較差異有統計學意義；溶栓后凝血酶原時間延長，部分活化的凝血酶時間縮短，血紅蛋白增高，前后比較差異均無統計學意義。上個月患者的月經血量為(50±10.49)ml，溶栓后6位患者的月經量為(65±4.47)ml，溶栓后出現月經量增加，但均未出現月經量過多。溶栓后7 d內6例患者均未出現癥狀性顱內出血。結論 月經期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓可引起月經量增加，但不引起月經量過多，不增加患者7 d內的癥狀性顱內出血幾率，其安全性得到證實。

月經期； 缺血性卒中； 靜脈溶栓

缺血性腦卒中是指多種原因所導致的腦組織局部血流障礙，腦組織缺血缺氧、腦細胞壞死，導致部分神經功能障礙。2008年，衛生部在第3次全國死因調查結果顯示腦卒中超過惡性腫瘤和心臟病，成為我國第一致死性疾病，有很高的致殘率，并且發病人數在逐年增加，給患者家庭帶來沉重的家庭負擔和社會負擔。恢復腦灌注最有效的方法是：溶栓、取栓、支架、搭橋。急性缺血性卒中在發病4.5 h內進行靜脈溶栓治療是2013年美國心臟協會和美國卒中協會(AHA/ASA)的急性缺血性卒中的早期治療指南的推薦。少數患者在月經期發生急性缺血性卒中，如果不進行靜脈溶栓治療會使患者遺留嚴重后遺癥。這類患者能否進行靜脈溶栓困擾著臨床醫生，而相關的報道很少。本研究回顧性分析了3100例靜脈溶栓患者中的6例在月經期應用阿替普酶進行靜脈溶栓的患者的臨床資料，給月經期患者進行靜脈溶栓提供臨床依據。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月～2015年12月在天津市環湖醫院神經內科應用阿替普酶進行靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者3100例，其中女性在月經期進行靜脈溶栓的患者6例，發病時間均在4.5 h內，既往均無月經過多病史。診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》。6例患者年齡為(44±6)歲。

1.2 入選標準 (1)年齡>18歲；(2)發病時間 ≤4.5 h；(3)診斷為缺血性卒中，有可測的神經功能缺損；(4)除對常規的靜脈溶栓治療的知情同意外，明確告知患者和家屬，在月經期進行靜脈溶栓可能增加出血風險，并且患者和家屬愿意承擔風險。

1.3 排除標準 (1)既往有顱內出血史，包括蛛網膜下腔出血史、近3 m有頭顱外傷史，近3 w內胃腸或泌尿系統出血史，近2 w有大的外科手術史或近1 w內有在不易壓迫部位動脈穿刺史；(2)近3 m有腦梗死或心肌梗死病史；(3)嚴重心、肝、腎功能障礙或嚴重糖尿病患者；(4)查體發現有活動性出血或外傷證據；(5)急性出血性素質：包括但不限于血小板異常、凝血四項異常及INR延長、血糖低于2.7 mmol/L；(6)不合作。

1.4 統計資料 患者在溶栓前和溶栓后24 h查凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血紅蛋白含量(Hb)等，對比患者溶栓前后數值變化。用衛生巾的用量來估算并記錄患者上月及本月月經期出血量，記錄靜脈溶栓后7 d內癥狀性顱內出血的發生率。月經期出血量大于80 ml為月經過多。

2 結 果

見表1。對比患者溶栓前后的數據發現，溶栓后24 h患者凝血酶時間延長，纖維蛋白原下降，兩組差異有統計學意義；溶栓后凝血酶原時間延長，部分活化的凝血酶時間縮短，血紅蛋白增高，此三項差異均無統計學意義。上個月患者的月經血量為(50±10.49)ml，溶栓后6位患者的月經量為(65±4.47)ml，溶栓后出現月經量增加，但均未出現月經量過多。靜脈溶栓后7 d內6例患者均未出現癥狀性顱內出血。

表1 患者溶栓前后部分血液指標

3 討 論

缺血性卒中有很高的致殘率和死亡率，影響患者的生活和生命。急性缺血性卒中早期治療是改善患者的預后的關鍵治療時機。超早期腦梗死給予靜脈溶栓是標準治療方法，可以及時改善缺血性半暗帶供血，越早應用效果越好[1]。2013年的美國心臟協會(AHA)/美國卒中協會(ASA)的急性缺血性卒中的早期治療指南中指出，發病在4.5 h內的缺血性卒中患者給予靜脈rt-PA溶栓治療可獲益。應用阿替普酶進行靜脈溶栓有出血轉化的風險，包括癥狀性顱內出血、消化道出血、泌尿道出血、皮下血腫、鼻出血等，而在月經期應用阿替普酶進行靜脈溶栓的研究較少。

正常的月經周期是在子宮內膜反應正常的前提下，受下丘腦-垂體-卵巢軸的神經內分泌軸分泌的雌、孕激素的調節，多種細胞因子參與。正常月經周期分為：增殖期、分泌期和月經期。月經期時，雌、孕激素水平突然下降，子宮內膜螺旋血管痙攣收縮，內膜功能層缺血壞死脫落，月經來潮；之后子宮內膜進入修復階段。月經期時子宮內膜的壞死脫落和修復同時存在。正常月經量為30～50 ml，超過80 ml為經量過多[2]。月經量是否增多取決于子宮內膜的生理性止血功能，后者的正常取決于子宮內膜正常的血管舒縮功能和局部凝血功能正常。子宮內膜局部凝血功能包括血栓形成和纖維蛋白溶解系統：有研究表明[3]，子宮內膜部分血管活性物質如前列腺素(PGs)、內皮素(ET)、一氧化氮合成酶 (NOS)、一氧化氮(NO)、血管緊張素(ANG)、血栓素(TXA)等之間的動態平衡在生理性止血功能起重要作用；而子宮內膜上組織型纖溶酶原激活物(t-PA)及纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)的穩定表達，對局部的出血和凝血平衡有重要的調節作用。月經過多的原因有：(1)局部止凝血功能障礙；(2)子宮內膜血管結構和功能異常；(3)其它：子宮內膜面積增加、子宮肌層收縮不良、子宮內膜充血、子宮內膜炎等。

t-PA激活纖溶酶原實現溶解血栓作用，PAI為t-PA的特異性抑制劑，抑制其活性。二者的穩定表達調節子宮的出血和凝血平衡。研究者[4]證實，子宮內膜表達t-PA、PAI系統，子宮肌瘤患者t-PA/PAI比值增高，月經量增多，經期延長。另有研究發現[5]，月經量增多者子宮內膜t-PA表達水平高于月經量正常者，而PAI表達水平低于月經量正常者，t-PA/PAI比值增高者月經量增多，月經期延長。阿替普酶為重組組織型纖溶酶原激活物即rt-PA，靜脈給藥后，阿替普酶在血漿中與纖維蛋白結合后被激活，誘導纖溶酶原轉化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解，血塊溶解。本研究顯示，應用阿替普酶進行靜脈溶栓后，患者月經量較上月增加，但并未出現月經過多。其原因考慮為，阿替普酶血漿中的半衰期為4～5 min，意味著停止阿替普酶靜脈注射20 min后，血漿中本品的含量不到最初值的10%，考慮在這段時間里，因為血液中t-PA濃度增加，子宮內膜局部t-PA/PAI升高，出血量增加；因為患者既望無月經過多病史，當阿替普酶的血藥濃度消失后，子宮內膜局部的t-PA/PAI恢復至正常，其出血和凝血平衡得以回歸。本研究顯示，血紅蛋白在溶栓前后無變化，表明月經量的增加不引起急性失血。之前有過報道[6]，急性心肌梗死的患者在月經期給予尿激酶溶栓的成功病例，并無月經量的增多及經期時間的延長，也未發現繼發身體其他部位的出血。本研究表明，急性缺血性腦卒中患者應用阿替普酶進行靜脈溶栓也是安全的，與之前的病例報道結果一致。

本研究發現，月經期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶進行靜脈溶栓不增加7 d內顱內癥狀性腦出血的發生率。有研究顯示[7]，月經期與非月經期全身的凝血指標無明顯變化。本研究結果顯示，溶栓后24 h復查凝血功能，與溶栓前比較，凝血酶時間延長，纖維蛋白原下降，兩組差異有統計學意義；溶栓后凝血酶原時間延長，部分活化的凝血酶時間縮短，差異均無統計學意義，研究結果與相關的報道相似[8]，表明月經期進行靜脈溶栓后凝血四項的變化與處在月經期無關。有研究發現[9]，溶栓后癥狀性顱內出血主要與患者的年齡、卒中嚴重程度、血壓變異性、高血糖和糖尿病史、血脂異常、抗凝治療等有關，并未發現與月經期有關的描述。

總之，月經期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓可引起月經量增加，但不引起月經量過多，不增加患者7 d內的癥狀性顱內出血幾率，其安全性得到證實。本研究的不足之處是，樣本量少，需要更多的樣本進行全面的研究來更深的了解靜脈溶栓對月經期的影響。

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Safety of intravenous thrombolytic therapy for patients with acute ischemic stroke during menstruation

LIAN Lixia，ZHANG Peilan.

(Tianjin Medical University，Tianjin Huanhu Hospital，Tianjin 300071，China)

Objective To understand the safety and feasibility of intravenous thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke during the menstrual period. Methods From January 2013 to December 2015 in the Department of Neurology Tianjin Huanhu Hospital alteplase for 3100 patients with acute ischemic stroke patients with intravenous thrombolytic therapy，6 cases in which the female intravenous thrombolysis in the menstrual period，a retrospective analysis of 6 cases of patients in the menstrual period of acute ischemic stroke after intravenous thrombolysis for general enzyme (prothrombintime PT)，thrombin time (TT)，activated partial thromboplastin time (APTT)，fibrinogen (FIB)，hemoglobin (Hb) changes，compared with the amount of sanitary napkins to estimate and record the patients menstruation within 7 days，recorded the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage after intravenous thrombolysis. Results Intravenous thrombolysis in patients after prolonged thrombin time，fibrinogen decreased，before and after the differences have statistical significance；thrombolysis after prolonged prothrombin time，activated partial thrombin time is shortened，increased hemoglobin，before and after the difference had no statistical significance. Last month in patients with menstrual blood (50 + 10.49) ml，after thrombolytic therapy in six patients of menstrual quantity is (65 + 4.47) ml，after thrombolysis appear menstrual quantity increased，but there were no excessive menstruation. No symptomatic intracranial hemorrhage occurred within 7 days after thrombolysis in 6 patients. Conclusion Application of acute ischemic stroke patients menstrual period for general enzyme thrombolytic can cause menstruation to measure to increase，but do not cause excessive menstrual flow，not to increase the patients within 7 days of symptomatic intracranial bleeding risk，its safety is confirmed.

Menstrual period； Ischemic stroke； Intravenous thrombolysis

1003-2754(2016)11-1029-03

治 療

2016-07-20；

2016-10-23

(1.天津醫科大學，天津 300071；2.天津市環湖醫院神經內科，天津 300060)

張佩蘭，E-mail：peilanzhng@sina.com

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