Gerstmann-Str?ussler-Scheinker病1例報告

趙明明， 王 爽， 侯 帥， 申平平， 馮加純

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Gerstmann-Str?ussler-Scheinker病1例報告

趙明明， 王 爽， 侯 帥， 申平平， 馮加純

朊蛋白病，又稱感染性海綿狀腦病，是由一種缺少核酸但具有感染性的朊蛋白引起的致死性的神經變性疾病，分為散發性、遺傳性及獲得性。在人類，遺傳性朊蛋白病占朊蛋白病的5%～15%，包括家族性Creutzfeldt-Jakob 病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)、Gerstmann-Str?ussler-Scheinker(GSS)病以及家族性致死性失眠癥(fatal familial insomnia，FFI)[1]。其中，GSS病(人類孟德爾遺傳 137440)是常染色體顯性遺傳，發病率僅有每年1～10/108[2]。臨床上，該病早期主要以漸進性小腦共濟失調為主，伴有錐體束征及錐體外系損傷表現，晚期可出現嚴重癡呆[3～8]。在我國已報道的確診的GSS病僅有4個家系[6，9～11]。現將1例經基因診斷的GSS病報道如下。

1 病例資料

患者，男，50歲，因走路不穩2.5 y，加重伴言語笨拙、飲水嗆咳1 y于2015年2月入院。患者于2.5 y前無明顯誘因逐漸出現走路不穩、雙足拖地，自覺雙下肢僵硬，不伴疼痛或麻木。入院前2 y出現下肢冰涼感由雙足蔓延至大腿根部。入院前1.5y出現全身乏力，寫字異常，表現為字越寫越小。入院前1 y出現言語欠流利及飲水嗆咳，于外院行SCAs基因檢測未見異常，診斷為“脊髓小腦性共濟失調可能性大”，給予對癥治療。上述癥狀逐漸加重，并逐漸出現頭部不自主震顫，坐位不穩，自覺雙下肢肌肉酸痛難忍，遂就診于我院。病程中無尿便障礙，體重未見明顯變化。病前無感染及外傷史，無特殊毒物及藥物接觸史，無牛羊接觸史。既往體健。家族史：患者的母親及長兄均有相似的癥狀，已故(見圖1、表1)。

圖1 家系圖

患者性別發病年齡(歲)病程首發癥狀主要臨床表現輔助檢查病理基因A(母親)B(長兄)C(先證者)女男男5136475y9y>4y共濟失調共濟失調共濟失調構音障礙，吞咽困難，雙下肢肌肉萎縮，晚期嚴重癡呆構音障礙，吞咽困難，肌肉萎縮(下肢為著)，震顫晚期輕微癡呆及尿便障礙構音障礙，飲水嗆咳，雙下肢肌肉萎縮及疼痛，雙下肢腱反射消失，雙側病理征陽性，偶尿失禁，震顫，尚未出現認知障礙頭部CT：小腦萎縮不詳詳見病例資料未檢未檢未檢未檢未檢SCAs基因陰性PRNP基因P102L突變

查體：血壓122/76 mmHg，心率76次/min。神清，構音障礙。記憶力、定向力、計算力正常，雙側瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，直間接對光反射靈敏，雙側眼球向各方向運動靈活，無眼震。雙上肢肌力5級，雙下肢肌力5-級，四肢肌張力正常，雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射未引出，深淺感覺未見異常，指鼻試驗欠穩準，雙手輪替動作笨拙，雙側跟膝脛試驗欠穩準，睜閉眼時均站立不穩，寬基步態。雙側Babinski及Chaddock征陽性。入院前2.5 y行腰椎CT未見明顯異常。入院前2 y行頭部、頸椎、胸椎、腰椎MRI及肌電圖未見異常。入院前1 y于外院輔助檢查，血常規、尿常規、便常規、凝血常規、生化、蛋白電泳、甲狀腺功能、血沉、類風濕因子、抗O抗體、腫瘤標志物、甲狀腺超聲、雙下肢靜脈超聲、頭MRI、肌電圖、平衡功能檢查均未見異常；血脂：總膽固醇5.93 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 4.3 mmol/L；漢密頓焦慮量表：11分，輕度焦慮狀態；漢密頓抑郁量表：15分；黑質超聲：強度II級，中腦面積約4.95 cm；腰椎MRI：L4-5、L5-S1腰椎間盤膨出，腰椎退行性病變；SCAs基因檢測未見異常。入院后輔助檢查，低密度脂蛋白膽固醇3.64 mmol/L；腦脊液免疫球蛋白IgG 40.60 mg/l，腦脊液蛋白0.61 g/L，潘氏反應+，NMO-IgG(血、腦脊液)、AQP-4-Ab(血、腦脊液)、副腫瘤抗體(血、腦脊液)、MBP(腦脊液)：陰性(-)；腫瘤標志物未見異常；頭部MRI：腦內MR平掃未見明顯異常信號；肌電圖：雙下肢所測神經肌肉均未見明顯異常。采靜脈血行基因測序，于PRNP基因外顯子序列發現一處雜合突變位點：c. 305C>T(胞嘧啶>胸腺嘧啶)，導致氨基酸改變：p. P102L(脯氨酸>亮氨酸)，考慮GSS病診斷明確。出院后隨訪1.5 y，現患者共濟失調、構音障礙、飲水嗆咳進行性加重，出現明顯震顫及雙下肢肌肉萎縮、疼痛，便秘，偶有尿失禁，日常生活無法自理。建議患者復查頭MRI、腦電圖、肌電圖及腰椎穿刺術，建議直系親屬進行PRNP基因測序，患者及家屬表示暫拒絕。

2 討 論

Gerstmann-Str?ussler-Scheinker(GSS)病是由位于20號染色體的朊蛋白基因(PRNP)發生突變[12]，使其編碼的正常存在于健康人體中樞神經系統細胞膜上的朊蛋白(PrPc)轉變為不溶性的朊蛋白(PrPsc)沉積在胞內而導致的遺傳性中樞神經系統變性疾病[13]。1936年神經病理學家Gerstmann、Str?ussler及Scheinker首次報道了奧地利的一個家系并命名為GSS病[14]，1991年Kretzschmar等[15]在該家系中檢測到PRNP基因P102L突變。我國首例GSS病于1993年由林世和教授經腦組織活檢病理診斷[11]。GSS病通常在50歲左右發病，是病程最長的一類朊蛋白病，平均約5～7 y，最長達12 y[2]。典型的臨床表現為進行性小腦共濟失調，伴錐體束征、假性球麻痹、肌陣攣及腱反射消失，多數情況下晚期可有癡呆[3～8]。腦組織病理是診斷該病的重要依據，主要表現為大腦皮質、小腦皮質及基底節局部多中心淀粉樣蛋白斑塊沉積，神經元缺失及星形膠質細胞增生，伴或不伴海綿狀變化、神經元纖維纏結及tau蛋白沉積[1，3，5，16]。病變組織行Western blot可檢測到6Kd到10Kd蛋白條帶，為同時在C-末端及N-末端截短的非糖基化的具有蛋白酶抗性的PrPsc片段[16～18]。

近年來，基因檢測逐步成了診斷GSS病的最重要手段，迄今為止已有超過30個PRNP突變位點(包括錯義突變及無義突變)在多個國家被報道[4，12，19～21]，如P102L、P105L、F198S、A117V、Q217R等，其中P102 L(脯氨酸被亮氨酸取代)是最常見的突變[19，22]。PRNP的基因型與臨床表型具有高度的異質性[23～26]，即使具有相同突變類型，其臨床表型也差異顯著，如Hsiao等[25]報道A117V的患者表現為老年癡呆及錐體外系癥狀，而Mastrianni等[27]報道的家族表現為共濟失調而非癡呆。就P102L來說，已報道的臨床表型有：典型的小腦性共濟失調、精神癥狀[28]、周圍神經改變[6]、迅速進展的癡呆和緩慢漸進性共濟失調[29]等類型。其分子機制可能部分取決于129密碼子甲硫氨酸/纈氨酸(M/V)上等位基因的多態性，而這尚存爭議[29～31]。

目前，本病診斷主要依據臨床表現、陽性家族史、腦組織病理及基因檢測。本例患者以共濟失調起病，有錐體束征及錐體外系表現，并逐漸出現假性球麻痹，有陽性家族史，結合基因檢測結果，可明確診斷GSS病。本文報道的病例有明確的雙下肢腱反射消失與我國臺灣及日本十余個家系表型一致[10，32]，而我國神經病理學家林世和教授等[11]于1993年經病理學確診的GSS病患者及Takanori等[33]于2010年報道的一例日本典型P102L突變患者則表現為腱反射亢進，Yamada等[34]認為朊蛋白沉積在腰髓后角導致了腱反射消失，而腱反射亢進則是由于朊蛋白沉積在脊髓后角之前大腦皮質及皮質脊髓束的損傷導致[33]。據文獻報道，頭部MRI在病程早期通常是正常的，隨病程進展可出現大腦和(或)小腦半球萎縮，這種改變可能和朊蛋白與鐵、銅、錳的結合有一定關系[35]。本例患者發病2.5 y內3次行頭MRI及肌電圖均未見異常可能與病程早期有關。有研究認為質子磁共振波譜分析(1H-MRS)可能對早期GSS病的診斷具有提示作用[36]。

本例患者有典型的小腦共濟失調癥狀且尚未出現癡呆，極易被誤診為脊髓小腦性共濟失調。本例患者SCA全套基因篩查均為陰性，擴大基因篩查范圍使得最終確診為GSS病。同樣，在意大利206例SCA及Friedreich共濟失調基因均為陰性的共濟失調患者中查到7例PRNP基因突變[37]。這提示我們對于SCA檢測陰性的共濟失調患者應該考慮此病。由于高度的臨床異質性使GSS病的診斷具有挑戰性，需與多種疾病相鑒別。John等[38]報道一例臨床表現為非典型額顳葉癡呆的患者，在發病8 y及10 y先后被診斷為Pick病、皮質基底節變性，發病13 y死亡后經病理及基因檢測明確診斷為GSS病Q217R型。Yuval等[39]報道的一例具有典型共濟失調及構音障礙經輔助檢查診斷為多發性硬化的患者，多種治療無效，癥狀持續進展，1.5 y后結合其陽性家族史并經基因檢測最終確診為GSS病。Webb等[31]對英國近百例P102L患者的研究表明，一部分以認知障礙及精神癥狀為特征且腦脊液14-3-3蛋白及腦電圖均異常的患者，極易被誤診為散發型CJD，而少部分以癡呆起病、頭MRI表現為T2皮質下深部白質高信號的患者極易被誤診為Binswanger病。由此，基因檢測為該病的診斷提供了極其重要的依據。

3 總 結

由于GSS病在我國極為罕見，具有典型GSS病臨床表現的患者應考慮到此病的可能性。此外，導致GSS病的PRNP基因突變位點眾多，臨床表型多樣，單純依靠典型的臨床表現及陽性家族史診斷該病仍有局限性，基因檢測對GSS病的確診具有重要作用。該病基因型-表型的關系及機制尚不確切，需進一步深入研究。該病死亡率100%，目前尚無有效的治療方法，基因治療是今后的研究方向。臨床工作中，應注意加強身心護理、避免感染，給予對癥治療，提高患者生存質量。

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1003-2754(2016)11-1032-03

R742.8+9

短篇與個案報告

2016-09-10；

2016-10-16

(吉林大學白求恩第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021)

馮加純，E-mail：fengjcfrank@126.com