高脂飲食聯(lián)合STZ建立2型糖尿病大鼠模型穩(wěn)定性觀察

殷成坤，劉燕，李曉霞，彭佳玉，黨旺，羅城，胡濤，傅澤宇，文曉紅

(川北醫(yī)學(xué)院 1.組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室；2.臨床醫(yī)學(xué)系2013級(jí)；3.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系2014級(jí)；4.麻醉學(xué)系2014級(jí)；四川 南充 637000)

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高脂飲食聯(lián)合STZ建立2型糖尿病大鼠模型穩(wěn)定性觀察

殷成坤1，劉燕1，李曉霞2，彭佳玉2，黨旺3，羅城3，胡濤3，傅澤宇4，文曉紅1

(川北醫(yī)學(xué)院 1.組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室；2.臨床醫(yī)學(xué)系2013級(jí)；3.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系2014級(jí)；4.麻醉學(xué)系2014級(jí)；四川 南充 637000)

目的：探討高脂飲食聯(lián)合STZ建立2型糖尿病大鼠模型的穩(wěn)定性。方法：87只雄性SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和模型組。模型組在高脂喂養(yǎng)8周后，按30 mg/kg一次性腹腔注射STZ，然后繼續(xù)喂養(yǎng)高脂飼料12周。在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)體重、空腹血糖(FBG)、空腹血清胰島素(FINS)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)和游離脂肪酸(FFA)等，并行腹腔葡萄糖耐量試驗(yàn)，計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(ISI)以及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果：模型成功率為38%。造模后各周模型組體重均低于對(duì)照組，F(xiàn)BG均顯著高于對(duì)照組，注射葡萄糖后1 h和2 h血糖均顯著高于對(duì)照組。模型組FINS在造模兩周后顯著低于對(duì)照組，造模12周后與對(duì)照組沒(méi)有顯著性差異；同時(shí)HOMA-IR均顯著高于對(duì)照組，ISI均顯著低于對(duì)照組。在高脂喂養(yǎng)8周后，模型組TG和TC均顯著高于對(duì)照組；造模2周后模型組TG、TC和FFA顯著高于對(duì)照組。結(jié)論：高脂飲食聯(lián)合STZ建立2型糖尿病大鼠模型穩(wěn)定性良好。

2型糖尿病；高脂；鏈脲佐菌素；大鼠；模型穩(wěn)定性

目前，通常采用高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)的方法建立2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)動(dòng)物模型，用于T2DM的相關(guān)研究，因?yàn)樵撃Ｐ捅徽J(rèn)為是比較接近人類T2DM的自然病程和代謝特點(diǎn)[1]，但是對(duì)該模型的穩(wěn)定性進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤觀察的報(bào)道相對(duì)較少。本文借鑒前人的經(jīng)驗(yàn)，采用高脂喂養(yǎng)8周加一次性腹腔注射30 mg/kg STZ建立T2DM大鼠模型，并在STZ注射后觀察模型大鼠12周，檢測(cè)多種指標(biāo)以探討模型的穩(wěn)定性，為T(mén)2DM動(dòng)物模型的研究提供更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物及材料

雄性SD大鼠，6～8周齡，體重160～200 g，由川北醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。鏈脲佐菌素，美國(guó)Sigma公司；胰島素ELISA試劑盒，美國(guó)Millipore公司；穩(wěn)豪倍易血糖儀及配套的血糖試紙，美國(guó)強(qiáng)生公司。普通飼料(水分>10%，蛋白質(zhì)25%，碳水化合物50%，脂肪5%以及適量的氨基酸和微量元素)和高脂飼料[2](在10 000 g的普通飼料中加入鹽150 g，白糖50 g，豬油2 000 g，麻油400 g，花生2 000 g，雞蛋900 g，其中糖水化合物48%，脂肪22%，蛋白質(zhì)20%)均由川北醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.2 動(dòng)物分組及模型建立

87只雄性SD大鼠，隨機(jī)分為正常對(duì)照組25只，T2DM建模組62只。所有大鼠均在川北醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心分籠喂養(yǎng)，每籠5只，自由攝取水和飼料。適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。T2DM建模組：高脂飼料喂養(yǎng)8周后，禁食12 h，按30 mg/kg一次性腹腔注射STZ(將STZ溶于0.1mol/L pH4.1～4.2的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液，配制成3%STZ溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用)，繼續(xù)禁食12 h；兩周后判斷模型，以空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)≥7.8 mmol/L者為T(mén)2DM大鼠模型[3]，建模后繼續(xù)高脂飼料喂養(yǎng)10周；對(duì)照組：普通飼料喂養(yǎng)，用檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液做對(duì)照注射。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 體重與FBG檢測(cè) 分別于實(shí)驗(yàn)前，以及從第8周注射STZ開(kāi)始，每?jī)芍芊謩e測(cè)量大鼠體質(zhì)量及FBG至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。檢測(cè)FBG時(shí)，血糖儀顯示為H者，記為儀器最大測(cè)量值33.3 mmol/L。

1.3.2 腹腔葡萄糖耐量試驗(yàn)(intraperitoneal glucose tolerance test，IPGTT) 在建模后第2、4、6、8、10周，測(cè)FBG后，從對(duì)照組隨機(jī)抽取5只大鼠，從模型組抽取所有FBG<7.8 mmol/L 的大鼠進(jìn)行IPGTT。如果葡萄糖注射后2 h 血糖值大于相應(yīng)對(duì)照組的所有動(dòng)物的該值，且≥10 mmol/L，為IPGTT異常[4]。

1.3.3 葡萄糖曲線下面積(area under the curve of glucose，AUC) 根據(jù)空腹血糖(0 h血糖)和IPGTT過(guò)程中0.5 h血糖、1 h血糖和2 h血糖，按照公式[5](0 h血糖值+0.5 h血糖值)×0.5/2+(0.5 h血糖值+1 h血糖值)×0.5/2+(1 h血糖值+2 h血糖值)×1/2，計(jì)算AUC。

1.3.4 血脂與空腹血清胰島素(fasting serum insulin，F(xiàn)INS)檢測(cè) 在實(shí)驗(yàn)第8、10、20周末，檢測(cè)甘油三酯(GPO-PAP法)、膽固醇(CHOD-PAP法)和游離脂肪酸(酶法)。在實(shí)驗(yàn)第10、20周末檢測(cè)FINS(ELISA法，操作嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行)。根據(jù)FBG和FINS，按照公式[6]FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5，計(jì)算HOMA-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-insulin resistance，HOMA-IR)；按照公式[7]1 /(logFBG+logFINS)，計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 模型成功率與模型大鼠一般狀態(tài)

建模組在STZ注射兩周后，F(xiàn)BG達(dá)成模標(biāo)準(zhǔn)(≥7.8mmol/L)的大鼠有23只，模型成功率為38%；同時(shí)從對(duì)照組和模型組各隨機(jī)抽選8只大鼠處死，用作形態(tài)學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)期間模型組大鼠先后死亡兩只，至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)成活13只。模型組大鼠皮毛發(fā)黃、晦暗，但多飲、多尿、多食等癥狀不明顯。

2.2 實(shí)驗(yàn)大鼠各時(shí)期體重情況

模型組與對(duì)照組各時(shí)期體重比較，除了實(shí)驗(yàn)第12周和第16周兩組大鼠體重有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P<0.05)，其余各時(shí)期比較體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 實(shí)驗(yàn)大鼠各時(shí)期FBG比較

模型組與對(duì)照組大鼠FBG從實(shí)驗(yàn)第10周(即STZ注射后2周)開(kāi)始，各時(shí)期比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2 。

表1 對(duì)照組與模型組的體重結(jié)果

*P<0.05，與對(duì)照組同時(shí)期比較。

2.4 實(shí)驗(yàn)大鼠血脂情況

模型組與對(duì)照組大鼠第8、10、20周血清甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)和血清游離脂肪酸(FFA)比較，見(jiàn)表3。

2.5 實(shí)驗(yàn)大鼠各時(shí)期IPGTT和AUC比較

模型組與對(duì)照組各時(shí)期IPGTT結(jié)果比較，見(jiàn)表4，AUC比較見(jiàn)圖1。

表2 對(duì)照組與模型組的FBG結(jié)果

*P<0.01，與對(duì)照組同期比較。

2.6 實(shí)驗(yàn)大鼠各時(shí)期FINS、HOMA-IR和ISI比較

模型組與對(duì)照組大鼠第10、20周FINS、HOMA-IR和ISI比較，見(jiàn)表5。

表3 對(duì)照組與模型組的TG、TC和FFA結(jié)果

*P<0.05，與對(duì)照組同時(shí)期比較。

表4 對(duì)照組與模型組的IPGTT結(jié)果

表5 對(duì)照組和模型組的FINS、HOMA-IR和ISI結(jié)果

*P<0.05，與對(duì)照組同時(shí)期比較。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)給雄性SD大鼠高脂飲食喂養(yǎng)8周后，空腹?fàn)顟B(tài)下一次性腹腔注射30mg/kgSTZ建立T2DM大鼠模型，模型成功率為38%，不及一些文獻(xiàn)報(bào)道的可達(dá)80%或以上[5,8]，推測(cè)與STZ給藥途徑(尾靜脈或腹腔內(nèi)注射)、T2DM大鼠模型的判斷標(biāo)準(zhǔn)[9]、高脂飼料的配方以及動(dòng)物的種屬、周齡等[8]有關(guān)，另外，也可能與判斷成模的時(shí)間有關(guān)。

目前，一般認(rèn)為大鼠腹腔注射STZ3d或1周后血糖達(dá)到成模標(biāo)準(zhǔn)即可判斷為造模成功[10-13]。本實(shí)驗(yàn)在注射STZ后2周、4周、6周、8周、10周和12周后均檢測(cè)了FBG，來(lái)考察模型的穩(wěn)定性, 發(fā)現(xiàn)模型組各周FBG穩(wěn)定在(13.0±5.7)mmol/L～(16.2±5.2)mmol/L水平，均顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。有研究報(bào)道大鼠血糖顯著升高，接近1型糖尿病特征，而血糖中度升高，即FBG<20mmol/L，具有T2DM血糖特征[9,14]。本實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M的FBG中度升高，與T2DM血糖特征相符合。另外，在造模后2周、4周、6周、8周和10周，模型組分別有1、2、2、3、1鼠次(共4只大鼠)FBG<7.8mmol/L，F(xiàn)BG出現(xiàn)了一時(shí)性緩解的現(xiàn)象。為了證實(shí)模型的穩(wěn)定性，將這4只大鼠全部進(jìn)行IPGTT，發(fā)現(xiàn)這部分大鼠在注射葡萄糖后1h和2h血糖均顯著高于對(duì)照組，且2h血糖≥15.3mmol/L，表明其糖耐量已明顯降低。目前大鼠的T2DM判斷沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，以血糖≧7.8mmol/L到血糖>16.7mmol/L均有人采用。ELENA等認(rèn)為應(yīng)將大鼠餐后血糖值考慮進(jìn)去，建議T2DM判斷標(biāo)準(zhǔn)為FBG>7.0mmol/L或餐后2h血糖>11.1mmol/L，因?yàn)椴秃笱潜憩F(xiàn)了較強(qiáng)的敏感性[9,15]。因此，本實(shí)驗(yàn)中模型組個(gè)別大鼠雖然出現(xiàn)過(guò)FBG<7.8mmol/L的現(xiàn)象，但與此同時(shí)注射葡萄糖后(餐后)2h血糖≥15.3mmol/L，也達(dá)到了T2DM成模標(biāo)準(zhǔn)，由此說(shuō)明該模型穩(wěn)定性較好。

在STZ注射2周后，模型組FINS和ISI均顯著低于對(duì)照組，HOMA-IR顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，表明模型組大鼠對(duì)胰島素敏感性降低，已產(chǎn)生胰島素抵抗[16]。在造模10周后，模型組FINS升高，盡管其與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著性差異，但HOMA-IR和ISI與對(duì)照組均有顯著性差異(P<0.05)，即依然存在胰島素抵抗。另外，從造模2周后起，模型組AUC(與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān))顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，也間接反映了模型組大鼠對(duì)胰島素敏感性降低的現(xiàn)象。本實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M在造模2周后未出現(xiàn)高胰島素血癥的狀態(tài)，與一些文獻(xiàn)報(bào)道相同[11,13,17]，這可能與STZ抑制了大鼠體內(nèi)的胰島素水平[18]，或大鼠成模后血糖逐漸升高，長(zhǎng)期高血糖的糖毒性進(jìn)一步損害胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌下降等因素有關(guān)[13]，對(duì)此我們認(rèn)為還有待于進(jìn)一步研究探討。

高脂飲食喂養(yǎng)8周后，大鼠出現(xiàn)了血脂異常，與對(duì)照組相比，模型組血清TG和TC均出現(xiàn)顯著性升高(P<0.05)，但FFA無(wú)顯著性差異。在STZ注射2周后，模型組TG、TC和FFA進(jìn)一步升高，均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明血脂異常進(jìn)一步加重，這幾項(xiàng)指標(biāo)也可間接反映機(jī)體的胰島素敏感性下降[19]。在造模10周后，與對(duì)照組相比，模型組TG和TC均無(wú)顯著性差異，F(xiàn)FA出現(xiàn)顯著性下降(P<0.05)，推測(cè)可能是糖尿病病程后期大鼠體質(zhì)減弱，飲食量下降導(dǎo)致能量攝入減少等因素引起。但與此同時(shí)模型組HOMA-IR顯著高于對(duì)照組，ISI顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，表明模型組大鼠雖然血脂下降，胰島素抵抗仍然持續(xù)存在，這與沈繼平等[20]研究的限能高脂飲食未誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)肥胖及脂代謝異常但依然引起胰島素抵抗相符。

高脂飲食喂養(yǎng)8周后，模型組體重與對(duì)照組沒(méi)有顯著性差異，可能是由于飼料較為油膩(脂肪含量高)，導(dǎo)致食欲下降，使攝入的總量減少，從而影響了致肥胖的效果。在STZ注射2周后，模型組體重較注射STZ前有所下降，以后緩慢增加，但均低于對(duì)照組。說(shuō)明T2DM發(fā)生后，大鼠體重的變化與1型糖尿病時(shí)體重明顯下降的情況不同[21]。

總之，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)造模后觀察模型大鼠10周發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠的空腹血糖中度升高，同時(shí)出現(xiàn)胰島素抵抗、胰島素敏感性下降、糖耐量降低和血脂異常等現(xiàn)象，符合T2DM臨床特征，進(jìn)一步驗(yàn)證了模型的穩(wěn)定性。由于T2DM發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，有關(guān)T2DM動(dòng)物模型的研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步探討驗(yàn)證。

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(學(xué)術(shù)編輯：劉尚清)

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Observation on the stability of model of type 2 diabetes mellitus in rats induced by high-fat diet and STZ

YIN Cheng-kun1，LIU Yan1,LI Xiao-xia2，PENG Jia-yu2，DANG Wang3，LUO Cheng3，HU Tao3，F(xiàn)U Ze-yu4，WEN Xiao-hong1

(1.DepartmentofHistologyandEmbryology;2.DepartmentofClinicalMedicine,Grade2013;3.DepartmentofLaboratoryMedicine,Grade2014;4.DepartmentofAnesthesiology,Grade2014,NorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To explore the stability of model of type 2 diabetes mellitus in rats induced by high-fat diet and streptozotocin.Methods：Eighty-seven male SD rats were randomly divided into control group and model group. Rats in the model group received intraperitoneal injection of 30 mg/kg STZ after having been fed high-fat diet for 8 weeks.Rats in the control group received intraperitoneal injection of equal dose acidified saline after having been fed regular chow for 8 weeks.All rats of two groups were respectively fed high-fat diet or regular chow for 12 weeks after having made model.Indexes,including body weight,fasting blood glucose,fasting serum insulin,total cholesterol,triglycerides,free fatty acids,insulin sensitivity, insulin resistance and intraperitoneal glucose tolerance test were respectively detected at different time points.Results：The model success rate was 38%.The body weight of model group was lower than that of control group, the fasting blood glucose was significantly higher than that of control group and the blood glucose at 1 hour and 2 hours after injection of glucose was significantly higher than that of control group after having made model. The fasting serum insulin of model group was significantly lower than that of control group after having made model for 2 weeks and there was no significant difference in the fasting serum insulin between the control and the model group after having made model for 12 weeks, while the insulin resistance index of model group was significantly higher than that of control group and the insulin sensitivity index was significantly lower than that of control group at the same time. The total cholesterol and triglycerides of model group were significantly higher than that of control group after having been fed high-fat diet for 8 weeks. The total cholesterol, triglycerides and free fatty acid of model group were significantly higher than that of control group after having made model for 2 weeks.Conclusion：The type 2 diabetic model in rats induced by high-fat diet feeding combined with STZ had better stability.

Type 2 diabetes mellitus；High-fat；Streptozotocin；Rat；Stability of model

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.02.09

四川省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(13ZA0225)；川北醫(yī)學(xué)院重點(diǎn)培育項(xiàng)目(CBY13-A-ZP15)

2015-11-01

殷成坤(1989-)，男，碩士研究生。E-mail:1032139042@qq.com 通訊作者：文曉紅，E-mail：xhongwen@sina.com

時(shí)間：2016-4-25 11∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160425.1131.018.html

1005-3697(2016)02-0178-05

R587.1

A