青少年癲癇的磁共振腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)成像的初步研究

龍然，韓福剛，唐光才，刁顯明，陳洪亮，邱麗華

(1．瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，四川 瀘州 646000；2.四川省宜賓市第二人民醫(yī)院CT / 磁共振室，四川 宜賓 644000)

?

青少年癲癇的磁共振腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)成像的初步研究

龍然1，韓福剛1，唐光才1，刁顯明2，陳洪亮2，邱麗華2

(1．瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，四川 瀘州 646000；2.四川省宜賓市第二人民醫(yī)院CT/ 磁共振室，四川 宜賓 644000)

目的：采用基于體素的形態(tài)學分析方法(voxel-basedmorphometry，VBM)探討初發(fā)未治療青少年癲癇患者腦灰質(zhì)體積的變化特點。方法：對20例初發(fā)未用藥青少年癲癇患者及20例年齡、性別及教育程度相匹配的健康對照組行高分辨磁共振T1W(3DT1W)檢查，采集數(shù)據(jù)后，采用SPM8中的VBM8軟件進行圖像分析，統(tǒng)計分析采用兩樣本t檢驗比較青少年癲癇與健康對照的腦灰質(zhì)體積差異。結(jié)果：與正常對照組相比較，初發(fā)未用藥青少年癲癇患者組灰質(zhì)體積增加的腦區(qū)包括：右側(cè)海馬及海馬旁回、右側(cè)島葉、右側(cè)扣帶回、右側(cè)中央前回和左側(cè)海馬旁回，沒有發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積減少的區(qū)域。結(jié)論：初發(fā)未用藥青少年癲癇已在多個腦區(qū)出現(xiàn)灰質(zhì)體積的改變，這些腦區(qū)的改變可能與癲癇患者的臨床癥狀及初始發(fā)病部位有關。

磁共振；大腦灰質(zhì)體積；基于體素的分析；青少年癲癇

癲癇是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電引起的臨床綜合征，是一個病因未明的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)生、發(fā)展過程至今尚不明確。癲癇患者腦實質(zhì)的損傷程度受多種因素影響，除患者的發(fā)病年齡和病程以外，發(fā)作類型、發(fā)作頻率、發(fā)作嚴重程度及臨床用藥均在不同程度上對腦實質(zhì)產(chǎn)生影響。鑒于以上干擾項的存在，本研究選取初發(fā)未用藥青少年癲癇患者進行研究，避免了病程及藥物對研究結(jié)果的干擾。本研究利用基于體素的形態(tài)測量學(voxel based morphometry，VBM)探討大腦灰質(zhì)體積的變化情況，以期從全腦水平了解青少年癲癇的神經(jīng)學基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究通過醫(yī)學倫理委員會批準，并在檢查前取得了所有納入受試者及/或其監(jiān)護人的同意并簽署知情同意書。所有納入癲癇病例均由瀘州醫(yī)學院神經(jīng)內(nèi)科及兒科收集，腦電圖采集到癲癇波。選取初發(fā)未用藥青少年癲癇患者20例納入患者組，選取20例年齡、性別及教育程度與患者組匹配的正常人作為對照組，兩組年齡、性別及教育程度均無統(tǒng)計學差異。研究對象均為漢族，年齡在5～18歲。患者組皆為初診病人，未予抗癲癇治療，經(jīng)影像科醫(yī)生判斷無器質(zhì)性腦結(jié)構(gòu)異常。排除標準：(1)既往有精神疾病；(2)既往有符合CCMD-3和DSM-IV的物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴診斷標準，精神發(fā)育遲滯和現(xiàn)患嚴重的軀體及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，有精神疾病史或一級親屬中有嚴重精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；(3)其他腦部器質(zhì)性病變或全身系統(tǒng)性疾病。具體見表1。

表1 研究對象的臨床基本情況(n=20，M/F=13/7)

此次入選的20例患者中，受教育程度從幼兒園大班到高三年級。其中，有5例患者癲癇發(fā)作表現(xiàn)為單純的失神發(fā)作；14例患者表現(xiàn)為抽搐、失語、短暫性失聰、失明，其中有12例患者伴有暈厥，1例患者醒來后對發(fā)作情況有記憶；另外3例發(fā)作時有意識，但無法應答，伴有口吐白沫或吐口水；有4例患者在睡夢中發(fā)作，其中1例發(fā)作后繼續(xù)入睡；有1例發(fā)作時表現(xiàn)為胡言亂語，掙扎下床。

1.2 研究方法

1.2.1 高分辨T1加權(quán)圖像參數(shù) 磁共振圖像采集均由瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科磁共振室完成，數(shù)據(jù)采集采用Philip 3.0T MR 成像系統(tǒng)，并用最新的16通道頭頸聯(lián)合線圈。3D高分辨圖像采用3D擾相梯度回波序列(spoiled gradient recalled echo，SPGR)獲得，掃描參數(shù)如下：TR= 8.5 ms,TE=3.4 ms,翻轉(zhuǎn)角= 12°,層厚=1 mm,單次激發(fā),FOV=24 cm×24 cm,矩陣(matrix size)=256×256,體素大小=0.47 mm×0.47 mm×1 mm,全腦共采集176 層軸位圖像。

1.2.2 圖像后處理 本研究的圖像后處理采用SPM8軟件進行，其步驟如下：將所有患者原始圖像導入個人電腦工作站，采用MRIconvert軟件將原始的DICOM圖像轉(zhuǎn)化成NIFTI格式。并使用MRIcro軟件對圖像質(zhì)量進行評估，同時查看并核對病人信息檢查每一個受試者MR圖像是否存在掃描偽影及解剖異常；將坐標原點設在前聯(lián)合位置；選擇SPM8中VBM8菜單，選擇第一步estimate and write，此步驟將導入的所有納入對象的全腦3D圖像進行標準化，并進一步分隔成灰質(zhì)、白質(zhì)及腦脊液(采用DARTEL中進行非線性配準)預處理后檢測數(shù)據(jù)質(zhì)量，剔除不符合標準數(shù)據(jù)將處理后得到的灰質(zhì)圖像進行平滑，全寬半高值(full width half maximum，F(xiàn)WHM)為8 mm，平滑后的圖像用于進行灰質(zhì)體積的比較。

1.3 統(tǒng)計學分析

對20例首發(fā)未用藥癲癇患者及20例正常對照的比較采用兩樣本t檢驗，將年齡、性別作為協(xié)變量。由于本研究為探索性研究，因此設P<0.001為差異有統(tǒng)計學意義，設voxel數(shù)目大于100(1個voxel大小為1 mm×1 mm×1 mm)的區(qū)域為有統(tǒng)計學意義的區(qū)域。

2 結(jié)果

青少年癲癇患者腦灰質(zhì)體積改變：與正常對照比較，首發(fā)未用藥青少年癲癇患者組灰質(zhì)體積增加的腦區(qū)包括：右側(cè)海馬及海馬旁回，右側(cè)島葉，右側(cè)扣帶回，右側(cè)中央前回及左側(cè)海馬旁回；未見灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)。詳見表2及圖1。

表2 首發(fā)未用藥青少年癲癇患者組與正常對照相比腦灰質(zhì)體積發(fā)生改變區(qū)域

腦區(qū)MNI坐標XYZ體素大小t值右側(cè)海馬及海馬旁回31．52953-28．54．34右側(cè)島葉45211-7．5-4．54．16右側(cè)扣帶回3155-1．5485．24右側(cè)中央前回31．561-31．5543．72左側(cè)海馬旁回-34．556-3-25．54．16

3 討論

由于VBM方法可探測到細微的解剖學異常，已在癲癇患者中得到廣泛應用，并取得了良好效果。有學者運用VBM的方法研究顳葉癲癇患者，發(fā)現(xiàn)海馬萎縮導致的顳葉癲癇患者灰質(zhì)體積的改變不僅出現(xiàn)于海馬，還累及其他的邊緣腦區(qū)[1]。Bonilha等[2]運用VBM的方法對局灶性皮質(zhì)發(fā)育異常的癲癇患者進行研究，發(fā)現(xiàn)癲癇患者可出現(xiàn)灰質(zhì)密度的增加，這種灰質(zhì)密度的改變不僅出現(xiàn)于肉眼可見的皮質(zhì)區(qū)域，還延伸到其他肉眼未見異常的腦區(qū)。因此，采用基于體素的分析方法，可以發(fā)現(xiàn)大腦灰質(zhì)體積及密度的改變，有利于準確評估引發(fā)癲癇的病變腦區(qū)。

既往研究認為，相對于正常對照，癲癇患者灰質(zhì)體積會出現(xiàn)改變。同時，癲癇患者腦灰質(zhì)的損傷程度與多種因素有關，除患者的發(fā)病年齡和病程以外，發(fā)作類型、發(fā)作頻率、發(fā)作嚴重程度及臨床用藥均可能對腦實質(zhì)產(chǎn)生不同程度的影響。Hagemann等[3]對新診斷的和慢性癲癇患者的小腦進行了VBM研究，結(jié)果顯示小腦體積縮小，小腦萎縮與癲癇的病程、發(fā)作頻率有相關性，且認為小腦萎縮不是引起癲癇發(fā)作的原因，而是長期癲癇發(fā)作或者長期服藥所致的后果。有研究認為，服用丙戊酸鈉類藥物的癲癇患者相對于未服藥的患者，服藥組患者灰質(zhì)體積增加的區(qū)域大致呈對稱性分布，以雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉、尾狀核及小腦半球為主，同時雙側(cè)中央后回灰質(zhì)體積萎縮[4]。齊靜等[5]還提出長期癲癇發(fā)作可能把癲癇放電傳導至對側(cè)，形成鏡像病灶，鏡像灶的改變可與原發(fā)灶類似，甚至較原發(fā)灶更嚴重。綜上可見，癲癇的發(fā)生、發(fā)展是一個動態(tài)變化的過程，并受多種因素的影響。因此，我們在設計本試驗時，選取初發(fā)未用藥青少年癲癇患者，以避免病程及藥物對研究結(jié)果的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)海馬及海馬旁回、右側(cè)島葉、右側(cè)扣帶回、右側(cè)中央前回和左側(cè)海馬旁回的灰質(zhì)體積皆有不同程度增加。海馬旁回與海馬、乳狀體、丘腦前核、扣帶回組成了海馬環(huán)路。海馬環(huán)路在海馬依賴性記憶中發(fā)揮著重要作用，是人體神經(jīng)信息傳遞的一個重要樞紐。Bonilha等[6]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy，mTLE)患者在患側(cè)的海馬、海馬旁回和環(huán)顳葉等區(qū)域存在灰質(zhì)的減少。郭超[7]發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳葉癲癇(left temporal lobe epilepsy，LTLE)和右側(cè)顳葉癲癇(right temporal lobe epilepsy，RTLE)患者皆出現(xiàn)了患側(cè)海馬及海馬旁回的灰質(zhì)體積下降。于愛紅等[8]也發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇的海馬及海馬旁回腦灰質(zhì)體積的縮小。本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)海馬及雙側(cè)海馬旁回體積增加，而在既往的研究中，多數(shù)認為大腦多個區(qū)域腦灰質(zhì)的體積是下降的，可能與我們納入的患者均是首發(fā)癲癇患者，而以往研究納入的患者多與多次發(fā)作癲癇的患者有關。

扣帶回是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，屬于默認模式網(wǎng)絡(default-mode network，DMN)系統(tǒng)的腦區(qū)，DMN是在指大腦處于靜息態(tài)時一系列相互聯(lián)系并且具有強大而穩(wěn)定的代謝活動的腦區(qū)，研究提示其與內(nèi)在的與刺激無關想法、監(jiān)測周圍環(huán)境、內(nèi)在的心理活動如記憶、心智理論、預想未來等功能有關。扣帶回作為默認模式網(wǎng)絡的重要組成部分，其功能與自省、環(huán)境警覺、場景記憶、意識程度及其它高級認知功能相關。Braga等[9]用VBM方法研究特發(fā)性全身性癲癇患者的灰質(zhì)體積時發(fā)現(xiàn)，在前扣帶回及峽部出現(xiàn)了區(qū)域性的灰質(zhì)體積萎縮。Cao等[10]對青少年肌陣攣癲癇(juvenile myoclonic epilepsy，JME)患者的研究則發(fā)現(xiàn)了前扣帶回灰質(zhì)體積的增加。本研究與后者的發(fā)現(xiàn)相同，推測可能是因為本研究的對象同為青少年癲癇患者，且均處于發(fā)病初期有關。

島葉作為感覺功能的匯聚區(qū)，在癲癇活動中起重要作用，島葉與海馬聯(lián)系密切，可反映癲癇活動的傳播及分布情況[11]。在以往的研究中島葉已被證實對局灶性癲癇和全身性癲癇的發(fā)作均有影響。de Araújo Filho等[12]發(fā)現(xiàn)青少年肌陣攣癲癇患者灰質(zhì)體積減少的區(qū)域主要位于雙側(cè)丘腦、雙側(cè)島葉和雙側(cè)小腦半球區(qū)域。Pail等[13]對伴海馬硬化的內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)島葉、對側(cè)丘腦灰質(zhì)體積降低。另有研究[12-14]運用VBM方法亦發(fā)現(xiàn)青少年肌陣攣癲癇患者及內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者島葉灰質(zhì)密度降低。

中央前回為皮質(zhì)運動區(qū)，管理對側(cè)半身的隨意運動，如果發(fā)生損傷可引起對側(cè)偏癱。Kim等[4]關于具有中央顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇患者的研究中發(fā)現(xiàn)，其中央前回的灰質(zhì)體積較正常對照明顯大。Santana等[14]研究顯示左顳葉癲癇患者在左側(cè)海馬、顳葉、島葉、中央前回和雙邊扣帶出現(xiàn)灰質(zhì)體積減少。

本研究發(fā)現(xiàn)的腦區(qū)均表現(xiàn)為灰質(zhì)體積增加，而多數(shù)有關癲癇的研究以發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積減少為主，估計與納入的癲癇患者、分析方法、掃描機器型號等不同有關。本組納入患者均為初發(fā)未用藥青少年癲癇患者，且多于發(fā)作后及時就醫(yī)，從發(fā)病至檢查時間多為2周內(nèi)，處于疾病早期階段。病理學研究發(fā)現(xiàn)各種疾病早期階段機體為維持正常功能，細胞可出現(xiàn)肥大增生改變，此期為代償階段，當細胞的肥大、增生超過一定階段已經(jīng)無法滿足機體的需求即失代償時，細胞便發(fā)生凋亡，即逐步出現(xiàn)萎縮。因此我們推測右側(cè)海馬及海馬旁回、右側(cè)島葉、右側(cè)扣帶回右、側(cè)中央前回和左側(cè)海馬旁回的灰質(zhì)數(shù)量增加，可能是機體的代償反應，隨著病程的延長，發(fā)病次數(shù)的增加，這些區(qū)域的灰質(zhì)體積可能會逐漸下降。同時，相關神經(jīng)病學研究[15]證實，癲癇早期可見神經(jīng)再生增多，而無明顯細胞丟失，表明神經(jīng)再生是由反復癇性發(fā)作所致；同時，反復多次誘發(fā)短暫癇性發(fā)作直至點燃狀態(tài)，可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)再生明顯增多。甚至單次癲癇樣放電也能輕度增加顆粒細胞神經(jīng)再生[16]。更有多項研究將細胞增生-丟失做了一個詳盡的時間統(tǒng)計，如誘發(fā)癲癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)數(shù)天后，齒狀回細胞增殖增加了5～10倍，且能持續(xù)數(shù)周[17]。SE后新生成的顆粒細胞在4周內(nèi)表達成熟顆粒細胞標記物[18-19]。SE后3～4周，神經(jīng)再生率恢復正常水平[18]。而在海人酸誘發(fā)SE后5個月的慢性癲癇期，神經(jīng)再生率顯著低于正常水平[20]。這個發(fā)現(xiàn)與我們推測的癲癇早期的代償過程基本一致，當治療有效(控制了疾病發(fā)展)時，代償便不會轉(zhuǎn)向失代償，而是一種適應，甚至逆轉(zhuǎn)。因此，我們推測，對于藥物治療效果好、未出現(xiàn)癲癇再發(fā)作(非難治性癲癇)和藥物治療效果不佳、反復發(fā)作的患者經(jīng)過長期的隨訪觀察，可能會出現(xiàn)不同的腦區(qū)改變，長期縱向隨訪研究有助于觀察癲癇患者的腦結(jié)構(gòu)的動態(tài)改變。

[1] Bernasconi N,Duchesne S,Janke A,etal.Whole-brain voxel-based statistical analysis of gray matter and white matter in temporal lobe epilepsy[J].Neuroimage,2004,23(2):717-723.

[2] Bonilha L,Montenegro MA,Rorden C,etal.Voxel-based morphometry reveals excess gray matter concentration in patients with focal cortical dysplasia[J].Epilepsia，2006, 47(5):908-915.

[3] Hegemann G,Lemieux L ,Free SL,etal.Cerebellar volumes in newly diagnosed and chronic epilepsy[J].Journal of Neurology,2002,249(12):1651-1658.

[4] Kim EH,Yum MS,Shim WH,etal.Structural abnormalities in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes (BCECTS)[J].Seizure,2015,27:40-46.

[5] 齊靜，杜湘珂，欒國明，等．海馬硬化MR質(zhì)子波譜分析與MRI的對比研究[J]．中華放射學雜志,2000,34(8):511-514.

[6] Bonilha L,Rorden C,Castellano G,etal.Voxel-based morphometry reveals gray matter network atrophy in refractory medial temporal lobe epilepsy [J].Arch Neurol,2004,61 (9):1379-1384.

[7] 郭超.基于ASL磁共振成像的內(nèi)層顳葉癲癇患者腦功能與結(jié)構(gòu)變化研究[D].南京：南京航空航天大學,2012.

[8] 于愛紅，李坤成，李琳, 等.顳葉內(nèi)側(cè)癲癇全腦灰質(zhì)基于體素的MRI形態(tài)分析[J].中國醫(yī)學影像技術,2008,7(24):1011-1014.

[9] Braga AM,Fujisao EK,Verdade RC,etal.Investigation of the cingulate cortex in idiopathic generalized epilepsy[J].Epilepsia,2015,56(11):1803-1811.

[10]Cao B，Tang Y，Li J,etal.A meta-analysis of voxel-based morphometry studies on gray matter volume alteration in juvenile myoclonicepilepsy[J].Epilepsy Res,2013,106(3):370-377

[11]Savic I，Seitz RJ，Pauli S，etal．Brain distortions in patients with primarily generalized tonic-clonic seizures [J].Epilepsia,1998,39(4)：364-370.

[12]de Araújo Filho GM,Jackowski AP,Lin K,etal.Personality traits related to juvenile myoclonic epilepsy:MRI reveals prefrontal abnormalities through a voxel-based morphometry study [J].Epilepsy Behav,2009,15 (2):202-207．

[13]Pail M,Brazdil M,Marecek R,etal.An optimized voxel-based morphometric study of gray matter changes in patients with left-sided and right-sided mesial temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis (MTLE/HS)[J].Epilepsia,2010,51(4):511-518．

[14]Santana MT, Jackowski AP,da Sliva HH,etal.Auras and clinical features in temporal lobe epilepsy: a new approach on the basis of voxel-based morphometry[J].Epilepsy Res,2010,89(2-3):327-328.

[15]Park JH,Cho H,Kim H,etal.Repeated brief epileptic seizures by pentylenetetrazole cause neurodegeneration and promote neurogenesis in discrete brain regions of freely moving adult rats[J].Neuroscience,2006,140(2):673-684.

[16]Jessberger S,Romer B,Babu H,etal.Seizures induce proliferation and dispersion of doublecortin-positive hippocampal progenitor cells[J].Exp Neurol,2005,196(2):342-351.

[17]Deng W,Aimone JB,Gage FH.New neurons and new memories:how does adult hippocampal neurogenesis affect learning and memory[J].Nat Rev Neurosci,2010,11(5):339-350.

[18]Parent JM,Yu TW,Leibowitz RT,etal.Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adulr rat hippocampus[J].Neurosci,1997,17(10):3772-3738.

[19]Overstreet-Wadiche LS,Bromberg DA,Bensen AL,etal.Seizures accelerate functional integration of adult-generated granule cells[J].Neurosci,2006,26(15):4095-4103.

[20]Hattiangady B,Rao MS,Shettv AK.Chronic temporal lobe epilepsy is associated with severely declined dentate neurogenesis in the adult hippocampus[J].Neurobiol Dis,2004,17(3):473-490.

(學術編輯：蔡春仙)

本刊網(wǎng)址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系統(tǒng)：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

Magnetic resonance imaging studies of gray matter of adolescent with epilepsy

LONG Ran1，HAN Fu-gang1，TANG Guang-cai1，DIAO Xian-ming2，CHEN Hong-liang2，QIU Li-hua2

(1.DepartmentofRadiology,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000;2.DepartmentofCT/MRIRoom,TheSecondPeople’sHospital,Yibin644000,Sichuan,China)

Objective：To investigate the gray matter volume change in the first-episode drug-naive adolescent epilepsy patients by using voxel-based morphometry analysis.Methods：Twenty cases first-episode drug-naive adolescent epilepsy patients and 20 cases of age-,sex- and education-matched healthy controls were included in our present study. All participants were performed high resolution magnetic resonance examination and all the 3DT1W structural data were analyzed based on the VBM8 and SPM8 software.Two-sample t-test was used to observe the regional cerebral gray matter volume abnormalities between the adolescent epilepsy patients and the healthy controls.Results：Compared with normal control,adolescent epilepsy patients showed increased gray matter volume on the right hopocampus and parahippocampal gyrus,right insula, right cingulate gyrus,right precentral gyrus and the left parahippocampal gyrus.No decreased gray matter volume was found in our study.Conclusion：Multiple brain regions of increased gray matter volume were found in first-episode,drug-naive adolescent epilepsy patients which may be correlated with the clinical symptoms of patients and the epilepsy onset position.

Magnetic resonance image；Gray matter volume；Voxel based morphometry；Adolescent epilepsy

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.02.14

宜賓市科技局重點項目(2013SF009)

2015-12-12

龍然(1982-)，女，碩士。E-mail:22251788@qq.com

E-mail:qlh20050616@gmail.com

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160425.1131.028.html

R816.1；R

A