IgG4相關硬化性涎腺炎4例臨床病理分析

張曉嵐 石麒麟 平金良 崔戈

IgG4相關硬化性涎腺炎4例臨床病理分析

張曉嵐 石麒麟 平金良 崔戈

IgG4相關硬化性疾病是近年來被認知的一組系統性疾病，是以累及胰腺以及肺間質，腮腺、淚腺、頜下腺等外分泌腺，膽道、后腹膜、腎臟、胃腸道、肝臟、乳腺等器官的慢性炎癥性疾病。IgG4相關硬化性涎腺炎為其在唾液腺的表現，該病變相關報道國內少見，臨床上缺乏特異性及對該病的認識，易誤診及漏診，以至延誤治療，但其特征性的病理形態改變及免疫組化表達使其有別于涎腺的其他病變。筆者總結4例IgG4相關硬化性涎腺炎的臨床病理特征，探討其臨床病理診斷、鑒別診斷、免疫組化特點及生物學行為，以期為臨床診斷和治療提供幫助。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集湖州市第一人民醫院、湖州市中心醫院2010年1月至2015年10月經手術切除及涎腺穿刺確診為IgG4相關硬化性涎腺炎標本4例，其中男3例，女1例，年齡35～64歲，平均51.4歲。發病部位頜下腺3例，腮腺1例，2例頜下腺及1例腮腺為雙側性，1例頜下腺為右側。4例患者局部組織漸進性腫大，偶有局部酸脹感及輕度口干現象，病程2個月～4年，以觸及質地較硬、邊界欠清的不規則腫物就診，其中1例患者發現雙側腮腺區腫大4年，2年前在當地醫院手術，術后病理診斷“左腮腺組織慢性炎伴嗜酸性細胞浸潤”，術后2年左腮腺區腫塊復發再次入院手術。發病以來4例患者無發熱及全身癥狀，臨床檢查均未見面癱及舌體麻木等侵犯神經癥狀。實驗室檢查：血細胞分析中性粒細胞減少，淋巴細胞增多，血清IgG滴度11.2～18.8g/L（正常范圍7～16g/L），IgG4滴度明顯增高1.36～1.59g/L（正常范圍0.07～0.64g/L）；免疫功能檢測提示細胞免疫功能低下，腫瘤免疫相關因子正常。超聲影像學檢查：病變部位多枚結節狀低回聲影，邊界欠清，形態欠規則，血流較豐富。

1.2 方法 3例患者行手術治療，1例頜下腺患者B超引導下穿刺活檢。標本經4%中性甲醛溶液固定、取材，常規脫水，石蠟包埋，4μm連續切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化一抗選用：CD138、CD38、CD79a、S-100、IgG4、IgG、AE1/AE3、CD3、CD20和Ki-67。采用EnVision染色，所有試劑均購自福州邁新生物技術開發有限公司。用PBS代替一抗作陰性對照，操作步驟嚴格按照說明書進行。

2 結果

2.1 巨檢 頜下腺及腮腺組織呈多結節狀，大小1.8～5.5cm，切面灰白色或灰紅色，質韌或質硬；穿刺組織為灰白色線型組織，長0.8～1.1cm，直徑0.05cm。

2.2 鏡檢 頜下腺和腮腺病理改變相似，不同小葉病變程度不一，小葉內涎腺腺泡萎縮，數目減少，小導管周圍形成膠原鞘（圖1），小葉間可見明顯的纖維組織增生及玻璃樣變，部分區呈席紋狀改變（圖2），病變組織內有較多的淋巴細胞、漿細胞浸潤，局部淋巴濾泡形成（圖3）。4例患者由于病程發展不同，淋巴細胞及漿細胞浸潤程度和間質纖維組織增生、玻變成分的比例有所不同。穿刺標本組織較少，僅見淋巴細胞和漿細胞浸潤，小灶纖維組織增生，席紋狀纖維化不明顯，未見淋巴濾泡形成。

圖1 小葉內涎腺腺泡萎縮，數目減少，大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，小導管周圍形成膠原鞘形成（×200）

圖2 小葉間可見明顯的纖維組織增生及玻璃樣變，部分區呈席紋狀改變（×100）

圖3 病變組織內有較多的淋巴細胞、漿細胞浸潤，局部淋巴濾泡形成（×100）

2.3 免疫組化 病變組織內淋巴細胞 AE1/AE3-，CD20+，CD38+，CD138+，CD3+，IgG+（圖4），IgG4+（圖5），Ki-67生發中心陽性率較高，IgG4+細胞絕對值＞50/ HPF，IgG4/IgG陽性細胞比例＞40%。

圖4 免疫組化：病變組織IgG陽性染色（×200）

圖5 免疫組化：病變組織IgG4陽性染色（×200）

2.4 術后隨診 4例患者參照文獻[1]標準診斷為IgG4相關硬化性疾病，明確診斷后激素治療均有效，1例頜下腺穿刺患者停藥后半年復發，再次激素治療有效，隨訪1～3年未見復發。

3 討論

免疫球蛋白有四個亞型：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，而IgG4是最少的一個亞型[2-3]，正常情況下僅占血清全部IgG的3%～6%，IgG4不能激活補體，并且對抗體的親和力較低[4]，它在變態反應疾病中具有重要作用，在寄生蟲感染中，IgG4作為一種保護性抗體可阻止變應原誘導IgE介導效應細胞的啟動[5]。近年來，IgG4相關硬化性疾病作為一種新的臨床病理學名稱已經越來越引起臨床及病理醫生的關注。IgG4相關硬化性疾病的提出首先來自于自身免疫性胰腺炎（AIP）的概念[6]，2003年Kamisawa等[7]證明，部分AIP患者除胰腺病變外，膽道、涎腺、淋巴結等組織器官也有相似的病變，因此指出AIP是系統性自身免疫性疾病的一個表現，因患者IgG4水平升高，故稱為IgG4相關硬化性疾病。涎腺是IgG4相關硬化性疾病的好發部位，有研究認為，在所有非特異性慢性涎腺炎中有33%的病變是IgG4相關性的[8]。

3.1 診斷 IgG4相關硬化性涎腺炎好發于中老年男性，患者表現為無明顯誘因的單側或雙側腺體漸進性腫大，邊界不清，局部無明顯壓痛，或僅表現為輕度酸脹感或口感現象，實驗室檢查血清IgG及IgG4水平升高，當IgG4＞1.35g/L時診斷意義較大，此外血清IgG4水平對治療效果及復發評估有較大指導意義[9]。本組4例血清IgG，特別是IgG4滴度均有升高，與文獻報道一致。

3.2 病理診斷 IgG4相關硬化性涎腺炎病理改變表現為腺泡的萎縮和消失，小葉間纖維組織增生，間質淋巴細胞和漿細胞浸潤，反應性淋巴濾泡形成，小導管周圍膠原鞘，與發生于胰腺、膽管部位的IgG4相關硬化性疾病不同，席紋狀纖維化及阻塞性靜脈炎少見[10]；部分病例淋巴細胞及漿細胞浸潤和纖維組織增生的比例常有所不同，病程短的病例以小淋巴細胞和漿細胞浸潤為主要特征，病程長的病例以明顯的纖維組織增生為主要特征，而淋巴細胞漿細胞則散在其間呈巢狀浸潤。本組4例患者基本病理改變與上述一致，除1例頜下腺穿刺標本無席紋狀纖維化外，均可見席紋狀纖維化改變，與文獻報道不同，推測本組患者因病程較長，可由于顯著的纖維組織增生而導致席紋狀纖維化的形成，提示除淋巴漿細胞浸潤外，席紋狀纖維化可作為IgG4相關硬化性涎腺炎的一個診斷依據。免疫組化結果中，IgG4陽性細胞絕對值＞50/HPF，IgG4+/IgG+細胞的比值＞40%，組織學形態加免疫組織化學是診斷此病的金標準[11-13]，本組4例免疫組化結果均與上述表達一致。

3.3 鑒別診斷 IgG4相關硬化性涎腺炎需與Mickulicz病及非特異性慢性涎腺炎等鑒別。（1）Mickulicz病：又稱良性淋巴上皮病變，可以由許多不同疾病所引起，IgG4相關硬化性涎腺炎是Mickulicz病的主要病因[14]，其臨床表現為淚腺、腮腺及頜下腺不明原因、雙側對稱性無痛性腫大，可出現口干、眼干，血清學抗SSA抗體、抗SSB抗體陽性的干燥綜合征表現，但其血清IgG4水平無升高，病理形態表現淋巴細胞彌漫浸潤唾液腺或淚腺，呈淋巴上皮改變，無硬化性改變，漿細胞免疫表型也無上述診斷標準，可以與IgG4相關硬化性涎腺炎鑒別。（2）非特異性慢性涎腺炎：臨床表現為單側或雙側涎腺腫大，血清IgG4水平無增高，病理表現為涎腺小葉間的淋巴細胞和漿細胞浸潤，但小葉間纖維組織增生不顯著，無席紋狀改變及小導管周圍膠原鞘。免疫組化顯示浸潤的IgG4陽性漿細胞數目少，呈散在分布，且IgG4+/IgG+細胞比值達不到診斷標準，可以與IgG4相關硬化性涎腺炎鑒別。（3）非霍奇金淋巴瘤：原發于涎腺的非霍奇金淋巴瘤少見，臨床上可有腮腺、頜下腺腫大，可多個腺體發生，10%患者有干燥綜合征，病理改變是涎腺組織被小到中等大淋巴細胞彌漫浸潤伴淋巴上皮病變，無明顯纖維組織增生，免疫組化顯示單克隆性增生，都與IgG4相關硬化性涎腺炎不同。（4）涎石病：根據其臨床癥狀及影像學檢查較易鑒別。

3.4 治療與預后 有關IgG4相關硬化性涎腺炎的發病機制目前所知甚少，IgG4可能只是一個標志物而不是一個致病因素，這個疾病本質上可能是自身免疫性的，也可能是過敏性反應，本組患者腮腺腫塊首次手術中可見大量嗜酸性細胞浸潤也提示與過敏有關，本病具體發病機制有待進一步深入研究。該病對類固醇激素治療有效，總體預后較好[15]，但其復發率比較高，復發后繼續應用激素治療依然有效。目前美國學者將“激素治療有效”列入診斷IgG4相關硬化性疾病的診斷標準[16]。本組4例患者激素治療后均有緩解，1例行穿刺患者復發后再次應用激素仍有效，隨訪1～3年未見復發。

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2015-12-18）

（本文編輯：田云鵬）

313000 湖州市第一人民醫院病理科（張曉嵐、石麒麟、崔戈）；湖州市中心醫院病理科（平金良）

張曉嵐，E-mail:zxlld@126.com