腦梗死患者阿司匹林抵抗的影響因素分析

邱彩霞 晏玉奎 胡建琴 王莊

腦梗死患者阿司匹林抵抗的影響因素分析

邱彩霞 晏玉奎 胡建琴 王莊

目的 探討腦梗死患者發(fā)生阿司匹林抵抗（AR）的影響因素。方法將107例住院腦梗死患者，根據(jù)血小板聚集能力（入院后阿司匹林200mg/d頓服給藥，10d后測(cè)定血小板聚集率）分為AR組27例和非AR組80例，并分析年齡、性別、吸煙史、高血壓病、LDL、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、尿酸、血糖和同型半胱氨酸水平等對(duì)腦梗死患者發(fā)生AR的影響。結(jié)果AR發(fā)生率為25．2%。logistic回歸分析結(jié)果顯示，ox-LDL水平是腦梗死患者發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素（OR=1．009，95%CI：1．002～1．016，P=0．012）。結(jié)論ox-LDL水平越高，腦梗死患者發(fā)生AR的風(fēng)險(xiǎn)越高。

腦梗死 阿司匹林抵抗 氧化低密度脂蛋白

阿司匹林廣泛應(yīng)用于臨床上缺血性腦卒中的治療和預(yù)防。有文獻(xiàn)報(bào)道缺血性腦卒中患者服用阿司匹林可使腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降約22%[1]；但仍有1/3～1/2堅(jiān)持服用阿司匹林的患者復(fù)發(fā)腦梗死[2]。阿司匹林抵抗（AR）是導(dǎo)致以上現(xiàn)象的重要原因，目前尚未完全清楚發(fā)生AR的原因，可能包括患者依從性欠佳、劑量不足、基因多態(tài)性、血小板通過(guò)其他途徑被活化等[3-4]。本研究旨在分析腦梗死患者發(fā)生AR的影響因素，以期對(duì)臨床早期識(shí)別AR、及時(shí)調(diào)整治療策略提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 以2014年9月至2015年5月我院神經(jīng)科住院的腦梗死患者107例為研究對(duì)象，其中男71例，平均年齡（66±9）歲；女36例，平均年齡（61±10）歲。并根據(jù)血小板聚集能力分為AR組27例和非AR組80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)、頭顱CT檢查診斷為急性腦梗死；發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)抗血小板藥物和抗氧化劑；僅口服阿司匹林1種抗血小板藥物，無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。徊∈芳跋嚓P(guān)資料記錄詳細(xì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性腦梗死、心肌梗死、慢性風(fēng)濕性心臟瓣膜病和心房顫動(dòng)患者，對(duì)阿司匹林過(guò)敏者，存在惡性腫瘤、出血性疾病、免疫系統(tǒng)疾病者。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)并備案。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 詳細(xì)采集患者入院時(shí)病史，包括年齡、性別、吸煙史和高血壓病史等；次日清晨抽血檢查血糖、血脂、尿酸、LDL等，采用ELISA法測(cè)定氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。入院后阿司匹林200mg/d頓服給藥，10d后清晨抽血測(cè)定血小板聚集率。

1.2.2 血小板聚集功能的測(cè)定 空腹靜脈血用3.8%的枸櫞酸鈉抗凝，800r/min離心10min，吸取上層富含血小板的血漿，再以3 000r/min離心10min，制備乏血小板血漿作對(duì)照。采用血小板聚集儀分別測(cè)定血小板在10μmol/L二磷酸腺苷和0.5mmol/L花生四烯酸誘導(dǎo)時(shí)的血小板聚集率。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Gum等[5]提出的判定標(biāo)準(zhǔn)：用二磷酸腺苷作誘導(dǎo)劑，血小板聚集率≥70%；用花生四烯酸作誘導(dǎo)劑，血小板聚集率≥20%。滿足以上2條判定為AR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。并將單因素分析中P＜0.10的因素納入logistic回歸模型分析。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果 107例住院腦梗死患者中，AR 27例，AR發(fā)生率為25.2%。AR組有吸煙史的比例、LDL和ox-LDL水平均高于非AR組（P≤0.05），見(jiàn)表1。

表1 影響腦梗死患者發(fā)生AR的單因素因素分析結(jié)果

2.2 多因素分析結(jié)果 將吸煙史、LDL和ox-LDL水平（均P＜0.10）納入logistic回歸分析，結(jié)果ox-LDL水平是腦梗死患者發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素（OR=1.009，95%CI：1.002～1.016，P=0.012），即ox-LDL水平越高則發(fā)生AR的風(fēng)險(xiǎn)越高。

3 討論

阿司匹林是臨床上最常用的抗血小板藥物，在缺血性腦卒中患者二級(jí)預(yù)防中具有重要地位。但是一部分患者會(huì)發(fā)生AR現(xiàn)象，因此雖然堅(jiān)持規(guī)律服藥，卻仍會(huì)復(fù)發(fā)腦梗死，嚴(yán)重降低了其生活質(zhì)量。Grotemeyer等[6]對(duì)181例前循環(huán)腦梗死患者進(jìn)行研究，其中實(shí)驗(yàn)室檢查判定為AR占1/3；隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，40%的AR患者發(fā)生了嚴(yán)重心腦血管事件。因此，早期識(shí)別AR患者，了解AR發(fā)生機(jī)制和影響因素，對(duì)及時(shí)調(diào)整診療方案具有重要意義。Grundmann等[7]研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者AR發(fā)生率為30%～40%；本研究結(jié)果為25.2%，略低于以上報(bào)道。本研究單因素分析結(jié)果顯示AR組有吸煙史的比例、LDL和ox-LDL水平均高于非AR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但多因素分析結(jié)果顯示僅ox-LDL水平是腦梗死患者發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素（OR=1.009）。

國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道LDL水平可能是發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素[8-9]。LDL可影響內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板功能，促進(jìn)血栓形成；當(dāng)LDL被氧化成ox-LDL后，其作用更為明顯。當(dāng)今普遍認(rèn)為ox-LDL在泡沫細(xì)胞形成中具有重要作用，而泡沫細(xì)胞形成是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過(guò)程中的早期變化。此外，ox-LDL不僅存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，還存在于循環(huán)中[10]，且與血小板聚集功能密切相關(guān)[11]。目前關(guān)于ox-LDL水平與AR之間的因果關(guān)系尚未得到相關(guān)研究證實(shí)。本研究結(jié)果提示ox-LDL水平越高，發(fā)生AR的風(fēng)險(xiǎn)越高。筆者認(rèn)為ox-LDL可能通過(guò)以下途徑促成AR發(fā)生：（1）ox-LDL通過(guò)表面受體與血小板相互作用[12]，使血小板活化，聚集能力增強(qiáng)；（2）ox-LDL通過(guò)增加Ca2+內(nèi)流，使得血小板胞漿內(nèi)Ca2+濃度增加，從而使血小板變形，血小板聚集能力增強(qiáng)[13]；（3）ox-LDL可減少NO生成[14]，導(dǎo)致其對(duì)血小板聚集的抑制能力減弱，使得血小板聚集能力相對(duì)增強(qiáng)。因此，臨床上使用他汀類藥物，降低LDL濃度，減少氧化反應(yīng)底物，或者加用抗氧化劑減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，都可能降低腦梗死患者體內(nèi)ox-LDL濃度，減少AR的發(fā)生。

吸煙是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，目前就吸煙與腦梗死患者發(fā)生AR的關(guān)系的研究結(jié)果不盡相同。Mirkhel等[15]在123例社區(qū)醫(yī)院患者研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是發(fā)生AR的重要危險(xiǎn)因素。但本研究多因素分析中，未發(fā)現(xiàn)吸煙與AR相關(guān)；與Salama等[16]研究結(jié)果一致。筆者認(rèn)為本研究中吸煙對(duì)血小板聚集功能的影響不明顯，主要與其作用機(jī)制有關(guān)；吸煙患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，主要因?yàn)槲鼰煏?huì)影響血流動(dòng)力學(xué)，增加血液中的纖維蛋白原水平[17]，使患者處于高凝狀態(tài)，從而易導(dǎo)致血栓事件發(fā)生，但對(duì)血小板的直接作用不明顯。此外，本研究樣本數(shù)量偏小亦有影響，建議擴(kuò)大樣本作進(jìn)一步臨床研究。

綜上所述，ox-LDL是腦梗死患者發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素，及早識(shí)別、干預(yù)AR，對(duì)減少腦梗死復(fù)發(fā)率、致殘率和致死率至關(guān)重要。

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（本文編輯：陳丹）

《浙江醫(yī)學(xué)》“病例討論”欄目征稿

根據(jù)廣大讀者的建議，本刊開(kāi)辟了“病例討論”欄目，論文結(jié)構(gòu)分為“病例摘要”和“討論”兩部分，以期通過(guò)對(duì)疑難、復(fù)雜或罕見(jiàn)病例的介紹和討論，交流臨床工作經(jīng)驗(yàn)，幫助廣大臨床醫(yī)師掌握科學(xué)的臨床思維方式，提高各?？坪投鄬W(xué)科的綜合分析判斷能力，進(jìn)而提高醫(yī)療水平。現(xiàn)特向廣大臨床醫(yī)師征集相關(guān)病例，具體要求如下。

1病例選擇 （1）疑難病例，特別是涉及多學(xué)科、多領(lǐng)域的疑難病例；（2）診斷明確，但病情危重和（或）治療棘手的病例；（3）臨床較罕見(jiàn)的病例。以上病例均需最終獲得明確診斷或成功治療，且臨床資料齊全，并能提供實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和（或）病理確診依據(jù)。

2寫作格式和要求（1）病歷摘要：分段敘述患者的簡(jiǎn)要病史（包括主訴、現(xiàn)病史、既往史等）、入院后體檢情況、輔助檢查結(jié)果、入院后治療方案及病情變化等內(nèi)容；（2）討論：分段記錄各級(jí)或各科或各院醫(yī)師對(duì)該病例的特點(diǎn)、診斷、鑒別診斷、進(jìn)一步輔助檢查和治療方案等方面的分析，若為罕見(jiàn)病，則需介紹目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于該病診治方面的最新進(jìn)展；（3）列出相關(guān)的國(guó)內(nèi)外主要參考文獻(xiàn)；（4）全文字?jǐn)?shù)在3 000字左右。

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本刊編輯部

Risk factors of aspirin resistance in patients with ischemic stroke

QIU Caixia. YAN Yukui. HU Jianqin. et al. Department of Neurology. Huzhou Central Hospiital. Huzhou 313000. China

Objective To investigate the risk factors for aspirin resistance(AR)in patients with ischemic stroke．MethodsOne hundred and seven acute ischemic stroke inpatients were recruited．Patients were prescribed with 200mg aspirin per day at admission,the platelet aggression tests were performed for aspirin resistance(AR)10 days after admission．The correlation of age, gender,cigarette smoking,hypertension history,and levels of LDL,oxidized low density lipoprotein(ox-LDL),uric acid,blood glucose,homocysteine with AR were analyzed．ResultsAmong 107 patients,27(25．2%)were aspirin resistant and 80 (74．8%) were aspirin sensitive,according to platelet aggression tests．Logistic regression analysis showed that high level of ox-LDL was an independent risk factor of AR(OR=1．009,95%CI:1．002～1．016,P=0．012)．ConclusionThe acute ischemic stroke patients with higher level of ox-LDL are at a risk of aspirin resistance．

Ischemic stroke Aspirin resistance Oxidized low density lipoprotein

2016-01-13）

湖州市科技局一般項(xiàng)目（2013GYB05）

313000 湖州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王莊，E-mail：pxnwz@163.com