還原型谷胱甘肽聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素治療尿毒癥貧血患者的臨床療效觀察

陳海輝 徐敏

還原型谷胱甘肽聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素治療尿毒癥貧血患者的臨床療效觀察

陳海輝 徐敏

目的 觀察還原型谷胱甘肽聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素治療尿毒癥貧血患者的臨床療效。方法 將72例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為還原型谷胱甘肽聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素治療組（治療組）和單用重組人促紅細(xì)胞生成素治療組（對(duì)照組），每組36例。兩組患者均給予規(guī)律血液透析3次/周，4h/次，在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上（口服鐵劑、葉酸、甲鈷胺等），均使用重組人促紅細(xì)胞生成素注射液，治療量為每周100～150U/kg。治療組在上述治療方案上給予還原型谷胱甘肽針1.2g，加入0.9%氯化鈉注射液100ml中，靜脈滴注，3次/周（透析后用）。兩組療程均為8周。治療后比較兩組臨床療效、RBC、Hb、紅細(xì)胞壓積（HCT）、血清鐵蛋白（SF）、超氧化物岐化酶（SOD）、血漿丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、肱三頭肌皮褶厚度（TSF）、BMI、腰臀比、鈣（Ca2+）、鉀（K+）、鈉（Na+）改善情況，并觀察不良反應(yīng)情況。結(jié)果 兩組經(jīng)治療后，其中治療組總有效32例，總有效率88.89%，對(duì)照組總有效26例，總有效率72.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者Hb、RBC、HCT、SF貧血指標(biāo)水平升高比對(duì)照組更明顯（P＜0.05）；治療組患者SOD、GSHPx水平與對(duì)照組比較升高更明顯，MDA、CRP水平下降更明顯（P＜0.05），治療組患者BMI與對(duì)照組比較升高更明顯（P＜0.05）；兩組治療前后腰臀比、TSF、Ca2+、K+、Na+差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 還原型谷胱甘肽聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素治療尿毒癥貧血，臨床療效確切，癥狀及生化指標(biāo)改善明顯，不良反應(yīng)少，且費(fèi)用相對(duì)低廉，值得在臨床推廣應(yīng)用。

尿毒癥貧血 谷胱甘肽 促紅細(xì)胞生成素

慢性腎衰竭是指各種腎臟疾病導(dǎo)致腎臟功能漸進(jìn) 性不可逆性減退，直至功能喪失所出現(xiàn)的一系列癥狀和代謝紊亂所組成的臨床綜合征，簡(jiǎn)稱慢性腎衰。慢性腎衰的終末期即為尿毒癥。腎性貧血是其主要臨床表現(xiàn)之一[1]。目前多數(shù)學(xué)者廣泛認(rèn)可尿毒癥患者促紅細(xì)胞生成素（EPO）不足是其貧血的主要原因，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者體內(nèi)抗氧化劑活性降低，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化引起的紅細(xì)胞壽命縮短和溶血，可能也是其貧血的原因之一。目前對(duì)腎性貧血的藥物治療主要有重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）、持續(xù)性EPO受體活化劑、左卡尼丁、還原型谷胱甘肽（GSH）、鐵劑、葉酸以及中藥，文獻(xiàn)報(bào)道GSH治療尿毒癥貧血相對(duì)較少[2]。筆者聯(lián)合還原型谷胱甘肽和重組人促紅素治療尿毒癥貧血患者，取得了良好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2015年1月在鹽城市第一人民醫(yī)院血液透析室行血液透析治療的尿毒癥貧血患者72例，男40例，女32例，年齡25～68（44.23±6.79）歲；其中慢性腎小球腎炎50例，糖尿病腎病12例，多囊腎8例，其他腎臟損害2例，病程7個(gè)月～3年，平均（24.86±14.84）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合慢性腎衰竭尿毒癥期有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）規(guī)律血液透析治療，病情穩(wěn)定至少3個(gè)月；（3）年齡18～70歲；（4）2周內(nèi)無(wú)輸血及出血史；（5）自愿參加本研究，并簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心、肝嚴(yán)重疾病，活動(dòng)性炎癥，惡性腫瘤，頑固性高血壓；（2）伴有血液系統(tǒng)疾病，非慢性腎臟病所致貧血，嚴(yán)重的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；（3）伴有嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良；（4）資料不全或無(wú)法配合治療者。所有患者均規(guī)律進(jìn)行透析治療，3次/周，4h/次，肝素鈉抗凝，病情穩(wěn)定3個(gè)月以上，Hb＜90g/L，HCT＜25%。按隨機(jī)數(shù)字表法分為GSH聯(lián)合rhEPO組（治療組）與rhEPO組（對(duì)照組），每組36例。治療組男21例，女15例，年齡25～67（43.16±6.12）歲；病程8個(gè)月～3年，平均（24.14±15.26）個(gè)月；對(duì)照組男19例，女17例，年齡26～68（45.68±7.53）歲；病程7個(gè)月～3年，平均（25.26±14.42）個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 藥物選擇 rhEPO注射液（商品名益比奧，規(guī)格：1ml∶10 000IU×1支，沈陽(yáng)三生制藥股份有限責(zé)任公司生產(chǎn)）。GSH（商品名古拉定，規(guī)格：0.6g×1支，意大利斯德大藥廠生產(chǎn)）。

1.3 方法 兩組患者均給予規(guī)律血液透析：3次/周，4h/次，在常規(guī)口服多糖鐵復(fù)合物膠囊每次0.1g1次/d、葉酸每次5mg3次/d、甲鈷胺片每次0.5mg 2次/d的基礎(chǔ)上，均使用rhEPO，治療量為每周100～150U/kg，如Hb達(dá)到110g/L，則將EPO注射液的用量減少25%。治療組在上述治療方案上給予GSH 1.2g，加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，3次/周（透析后用）。兩組療程均為8周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療后的相關(guān)指標(biāo)，包括貧血相關(guān)指標(biāo)，如RBC、Hb、紅細(xì)胞壓積（HCT）、血清鐵蛋白（SF）；氧化應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)，如超氧化物岐化酶（SOD）、血漿丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，如肱三頭肌皮褶厚度（TSF）、BMI、腰臀比、鈣（Ca2+）、鉀（K+）、鈉（Na+）。BMI=體重/身高2（kg/m2），正常：18.5～24.99，過(guò)重：25～28，肥胖：28～32，非常肥胖：高于32。用藥過(guò)程中隨時(shí)觀察患者的不良反應(yīng)，并由醫(yī)師對(duì)不良反應(yīng)事件是否與所用藥物有關(guān)作出評(píng)價(jià)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：癥狀減輕或消失，Hb、HCT增加≥25%；有效：癥狀大部分減輕或消失，Hb、HCT增加≥10%；無(wú)效：癥狀無(wú)減輕或加重，Hb下降者[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 經(jīng)治療后，治療組總有效32例，總有效率88.89%，對(duì)照組總有效26例，總有效率72.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組經(jīng)過(guò)治療后，治療組患者臨床療效較對(duì)照組更明顯，詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后貧血相關(guān)指標(biāo)的比較 兩組患者治療前Hb、RBC、HCT、SF水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；兩組患者治療后與治療前比較均明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；治療后治療組患者Hb、RBC、HCT、SF水平與對(duì)照組比較升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的比較 治療后，治療組患者SOD、GSHPx水平與同組治療前比較均升高，MDA、CRP水平均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；治療組患者SOD、GSHPx水平與對(duì)照組比較升高更明顯，MDA、CRP水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者治療前后貧血相關(guān)指標(biāo)的比較

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的比較

2.4 兩組患者治療前后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較 在治療后，治療組BMI升高較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在腰臀比和TSF方面，兩組治療后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），兩組患者治療前后的Ca2+、K+、Na+之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者經(jīng)8周治療后，均未見不良反應(yīng)，無(wú)退出病例。

3 討論

貧血是尿毒癥患者常見并發(fā)癥之一，王久艷[5]報(bào)道，多數(shù)維持性血液透析患者均存在嚴(yán)重貧血，且透析不能糾正貧血。目前普遍認(rèn)為尿毒癥貧血的主要原因是EPO不足，因此長(zhǎng)期應(yīng)用EPO、鐵劑等是臨床治療尿毒癥貧血的常見方法，但同時(shí)很多學(xué)者觀察到，在透析充分、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)尚可等同等條件下，應(yīng)用EPO仍無(wú)法使貧血達(dá)到理想狀態(tài)。葉婷婷等[6]報(bào)道，尿毒癥患者由于無(wú)法充分清除體內(nèi)代謝廢物，因而普遍存在氧化應(yīng)激狀態(tài)，而且這種狀態(tài)的出現(xiàn)及嚴(yán)重程度與慢性腎衰竭程度有密切關(guān)系。邱振宇等[7]報(bào)道，長(zhǎng)期維持性血液透析可以加重尿毒癥患者體內(nèi)原本已經(jīng)存在的氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)，且透析期間補(bǔ)鐵治療使大量鐵劑直接入血，加劇過(guò)氧化反應(yīng)，激活炎癥細(xì)胞，從而加重氧化應(yīng)激和微炎癥反應(yīng)，大大縮短紅細(xì)胞壽命，加重尿毒癥患者貧血。因此EPO缺乏是尿毒癥貧血的主要原因，同時(shí)氧化應(yīng)激縮短紅細(xì)胞壽命亦不容忽視。

GSH是由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸殘基組成的三肽，在體內(nèi)起氧化還原作用，含有巰基，可與自由基結(jié)合，清除過(guò)氧化氫或其他過(guò)氧化物等有害物質(zhì)，并能加速自由基的排泄，減少氧自由基對(duì)組織細(xì)胞的損害。葉婷婷等[6]報(bào)道，在腎臟中含有豐富的GSH，且轉(zhuǎn)換極快，具有重要的生理功能，但目前關(guān)于GSH在慢性腎臟病治療方面的報(bào)道較少。邢瑞賢[8]報(bào)道，GSH對(duì)腎小管上皮細(xì)胞起到保護(hù)作用。張忠[9]報(bào)道，應(yīng)用外源性GSH，患者Hb、RBC和HCT水平上升更明顯，療效更顯著，且無(wú)皮疹、面色蒼白、血壓下降、脈搏異常等不良反應(yīng)。本研究采用GSH聯(lián)合rhEPO治療尿毒癥貧血患者，臨床觀察顯示，治療組總有效32例，總有效率88.89%，對(duì)照組總有效26例，總有效率72.22%，治療組患者臨床療效較對(duì)照組更明顯（P＜0.05）；治療組患者Hb、RBC、HCT、SF貧血指標(biāo)水平升高較對(duì)照組更明顯（P＜0.05）；治療組患者SOD、GSHPx、MDA、CRP氧化應(yīng)激指標(biāo)改善情況較對(duì)照組更明顯（P＜0.05）；治療組患者BMI與對(duì)照組比較升高更明顯（P＜0.05）；且兩組患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

總之，GSH聯(lián)合rhEPO治療尿毒癥貧血，臨床療效確切，癥狀及生化指標(biāo)改善明顯，不良反應(yīng)較輕，且費(fèi)用相對(duì)低廉，值得在臨床推廣應(yīng)用。

[1] 葉任高.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:545.

[2] 黃宇虹，鄧晟，何作瑜.腎性貧血的藥物治療研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥, 2011,51(39):109-111

[3] 美國(guó)NKF-K/DOQI工作組.慢性腎臟疾病及透析的臨床實(shí)踐指南Ⅱ[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:1-7.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002:77-85.

[5] 王久艷.尿毒癥患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥的機(jī)制與防治[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐, 2011,24(11):1277-1279.

[6] 葉婷婷,鄧妍妍,王黎萍,等.還原型谷胱甘肽對(duì)慢性腎衰竭患者氧化應(yīng)激的影響[J].貴州醫(yī)藥,2014,38(2):123-124.

[7] 邱振宇,崔曉梅,張紅英.還原型谷胱甘肽對(duì)使用靜脈鐵治療腎性貧血的MHD患者微炎癥狀態(tài)的影響[J].中國(guó)藥房,2012,23(48):4560-4562.

[8] 邢瑞賢,鄭栓.還原型谷胱甘肽治療慢性腎衰竭療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(18):1976-1977.

[9] 張忠,劉軍.還原型谷胱甘肽治療尿毒癥貧血療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué), 2010,31(1):66-67.

Reduced glutathione combined with erythropoietin in treatment of anemia in uremic patients

CHEN Haihui,XU Min.Department of Nephrology,Shangyu People's Hospital,Shaoxing 312300,China

【 Abstract】 Objective To assess the clinical effects of reduced glutathione combined with erythropoietin in treatment of anemia in patients with uremia. Methods Seventy two patients were randomly divided into study group and control group with 36 cases in each group.Patients in both groups underwent hemodialysis 3/wk,received conventional medication(oral iron,folic acid,methylcobalamin)and recombinant human erythropoietin injection(EPO)100～150U/kg/wk.If Hb reached 130g/L,EPO dose was reduced by 25%.Patients in study group were given additional reduced glutathione 1.2g,ivgtt,3/wk.The duration of treatment was 8 weeks in both groups.The RBC,Hb,HCT,SF,SOD,MDA,GSHPx,CRP,TSF,BMI,WHR,Ca2+,K+,Na+were measured before and after treatment.The adverse reactions were observed. Results The overall efficacy rate in study group was high than control group(88.9%,72.2%,P＜0.05).The Hb,RBC,HCT and SOD,GSHPx levels in study group were increased more markedly,than those in control group(P＜0.05);while the level of MDA decreased significantly(P＜0.05).There were no severe adverse reactions in two groups. Conclusion Reduced glutathione combined with erythropoietin can increase clinical curative rate,improve the symptoms and biochemical indexes in patients with uremic anemia without severe adverse reactions.

Uremia anemia Glutathione Erythropoietin

2015-07-14）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

312300 紹興市上虞人民醫(yī)院腎內(nèi)科（陳海輝）；鹽城市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科（徐敏）

徐敏，E-mail：546294144@qq.com