晚期惡性實體腫瘤患者化療前后血漿ADP、FH2、FDP、DD水平變化研究

廖海紅 潘月芬 沈俊俊 齊全 鐘麗萍 姜亦珍

●診治分析

晚期惡性實體腫瘤患者化療前后血漿ADP、FH2、FDP、DD水平變化研究

廖海紅 潘月芬 沈俊俊 齊全 鐘麗萍 姜亦珍

惡性實體腫瘤患者易出現血液高凝狀態和纖維蛋白溶解異常，導致靜脈血栓栓塞癥發生，是晚期患者的主要并發癥和重要致死因素[1]。有報道稱，晚期惡性實體腫瘤患者靜脈血栓形成的發生率為2.74%～12.10%，較非腫瘤患者增高約7倍[2]，如何早期診斷及治療靜脈血栓形成是臨床關注的焦點。本研究對無靜脈血栓形成和有靜脈血栓形成的晚期惡性實體腫瘤患者化療前后血漿二磷酸腺苷（ADP）、凝血酶原片段2（FH2）、纖維蛋白降解產物（FDP）、D-二聚體（DD）水平進行比較分析，探討其與靜脈血栓形成的關系，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年2月至2014年3月本院收治的晚期惡性實體腫瘤患者260例，均采用深靜脈置管術化療，排除心肌梗死、長期臥床、腦梗死、肺栓塞、感染及組織壞死者。其中肺癌55例，前列腺癌10例，肝癌11例，膽管癌3例，胰腺癌5例，胃癌43例，食管癌25例，結腸癌30例，直腸癌18例，乳腺癌25例，卵巢癌18例，宮頸癌13例，骨肉瘤3例，腘窩肉瘤1例。患者化療結束后隨訪6個月，其中病情進展后死亡20例，實際入組患者240例。入組患者行血管彩色超聲及頭、胸、腹部CT檢查，根據有無靜脈血栓形成分為兩組。有血栓形成的34例患者為栓塞組，其中男14例，女20例，年齡54～72（63.6±8.5）歲；無血栓形成的206例患者為非栓塞組，其中男96例，女110例，年齡48～71（59.5±10.4）歲。

1.2 方法 兩組患者均于化療前1d、第3個療程及第6個療程化療結束后的1周內分別檢測1次血漿ADP、FH2、FDP、DD水平。ADP檢測采用美國BioVision公司的ADP比色和熒光分析試劑盒；FH2檢測采用上海藍怡科技有限公司的全自動酶聯免疫分析儀AP-960，應用ELISA法；FDP、DD檢測采用日本Sysmex公司的全自動凝血分析儀CA-1500，應用透射光檢測法。患者檢測前1d清淡飲食，避免飲酒。患者住院期間，根據《2014-2015年中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥的診斷與治療專家共識》及Khorana評分[2]，給予靜脈血栓形成中高危患者低分子肝素針皮下注射抗凝治療。

1.3 統計學處理 應用SPSS 17.0統計軟件；計量資料以表示，兩組患者化療前后血漿ADP、FH2、FDP、DD水平的比較采用兩獨立樣本t檢驗；化療前后組內比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗。

2 結果

兩組患者化療前后血漿ADP、FH2、FDP、DD水平的比較見表1。

由表1可見，化療前兩組患者血漿ADP、FH2、FDP、DD水平比較均無統計學差異（均P＞0.05）。化療第3個療程時，兩組患者血漿ADP、FH2、FDP、DD水平均較化療前升高（均P＜0.05），且栓塞組患者均高于非栓塞組（均P＜0.05）。化療第6個療程時，隨著抗凝治療的進行，栓塞組患者血漿FH2、FDP、DD水平均較化療第3個療程時下降（均P＜0.05），且與非栓塞組比較無統計學差異（均P＞0.05）；但栓塞組患者血漿ADP水平仍高于非栓塞組（均P＜0.05）。

3 討論

目前臨床對于惡性實體腫瘤患者靜脈血栓形成機制主要有以下幾種假說：（1）機械性或者化療藥物損傷血管內皮，促凝物質增加，抗凝物質減少，為血栓形成提供條件；（2）血小板活化，腫瘤細胞釋放ADP是血小板發生聚集的重要原因，并且腫瘤細胞可通過多個步驟引起血小板活化劑釋放，呈惡性循環，加重血栓形成；（3）凝血活性物質增多，如FH2、凝血酶-抗凝血酶Ⅳ復合物等；（4）血流因素，腫瘤壓迫血管使管腔狹窄，產生渦流；（5）血液黏稠度增高，血流變慢易致血栓形成[3]。

表1 兩組患者化療前后血漿ADP、FH2、FDP、DD水平的比較

ADP是被發現最早、也是體內最重要的誘導血小板聚集的物質。腫瘤細胞釋放的ADP是血小板發生聚集形成血栓的重要因素,且血管壁損害亦會促進ADP的釋放，增加血栓形成的風險。本研究發現化療第3個療程時栓塞組患者ADP較非栓塞組高，這與理論研究相符。血漿FH2是Xa因子生成的一個穩定分子標志物，血栓前狀態時該凝血酶原常見增高[4]。FH2是在血凝過程中，由因子復合物水解凝血酶原所生成的多肽片段，該片段的水平變化可反映Xa因子作用于凝血酶原轉變為凝血酶的活性，它既是Xa因子的直接分子標志，又是凝血酶形成的間接分子標志[4-5]。血漿FH2水平升高表明體內凝血活化，因此可認為它是體內處于高凝狀態較靈敏的早期分子標志物，對血栓前狀態及血栓病診斷的研究意義重大[4]。纖溶系統是最重要的抗凝系統，FDP是纖溶系統亢進時，在纖溶酶的作用下，纖維蛋白或纖維蛋白原被分解后產生的降解產物總稱[3]。血漿FDP升高提示機體存在頻繁的纖維蛋白降解過程，如肺栓塞、深靜脈血栓、心肌梗死、腦栓塞等血管栓塞性疾病[4-5]。DD是交聯纖維蛋白經纖溶酶作用后的終末產物，是目前檢測靜脈血栓形成最常用的指標之一[6]。當機體發生凝血時，FDP、DD可反映血栓形成后的溶栓活性，因此它們是代表體內凝血激活及繼發性纖溶的特異性分子標志物[7]。

有文獻報道稱，惡性腫瘤患者靜脈血栓發生率是非惡性腫瘤患者的2倍（1.6%vs 0.8%），而住院治療的惡性腫瘤患者比同期住院的非惡性腫瘤患者靜脈血栓形成風險高46%～50%[8]。而本研究入組患者靜脈血栓形成概率是14.2%（34/240），低于上述研究，這可能與本研究樣本量偏小，均為實體腫瘤患者，且絕大部分患者可適當活動有關系。另有相關研究報道，長期深靜脈置管術化療及胃腸外營養對血管壁的損傷會加大靜脈血栓形成的風險[2]，本研究結果也發現隨著化療的進行，血漿ADP、FH2、FDP和DD水平大體呈現出升高的趨勢。隨著患者抗凝治療的深入，化療第6個療程時，兩組患者血漿ADP、FH2、FDP和DD水平大體回落，且栓塞組患者除ADP外，其余3項指標均接近非栓塞組。這說明接受抗凝治療是晚期惡性腫瘤患者必要的預防保護措施。

綜上所述，本研究結果顯示血漿ADP、FH2、FDP和DD水平的變化對晚期惡性腫瘤患者靜脈血栓形成的診斷可能具有一定的臨床價值，患者化療期間接受適當的抗凝治療是有必要的。

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2015-05-19）

（本文編輯：李媚）

313000 湖州市中心醫院腫瘤科

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