艾塞那肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的療效觀察

鄭淑鶯 薛芳 周曉慧 牛延德

艾塞那肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的療效觀察

鄭淑鶯 薛芳 周曉慧 牛延德

隨著社會經濟生活水平的提高，2型糖尿病（T2DM）的發病率逐年增長。我國近年的流行病學研究顯示，糖尿病的發病率達11.6%[1]。同時，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）也以驚人的速度增長[2]，T2DM患者中合并NAFLD的比率達34%～74%。伴有肥胖的T2DM患者NAFLD更是幾乎普遍存在[3]。因此，對于合并NAFLD的T2DM患者，在有效降底血糖的同時，能改善脂肪肝以及控制體重的降糖藥物是治療的首選。近年腸促胰素與T2DM病理生理機制間的重要作用已被廣泛認識，艾塞那肽是首個上市的腸促胰素類似物降糖藥。本研究旨在比較艾塞那肽和吡格列酮分別聯合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD患者的臨床療效,以期為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2015年7月在我院門診及住院的T2DM合并NAFLD患者58例，近期僅單藥使用二甲雙胍1 000～2 000mg 2個月以上，糖化血紅蛋白未達標（HbA1C≥7.0%）。所有患者符合以下條件：（1）糖尿病符合1999年WHO糖尿病診斷標準，排除1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿病；（2）NAFLD符合2010年中華醫學會肝臟病學分會《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[4]；（3）排除有嚴重心腦血管疾病，心功能不全、嚴重肝功能受損（轉氨酶指標達正常上限3倍以上），腎功能不全以及伴隨其他嚴重疾病的患者；（4）近2周內未使用任何護肝降酶藥物；（5）育齡人群近期無妊娠需求；（6）排除有使用艾塞那肽或吡格列酮禁忌的患者。按隨機數字表法將患者分為兩組，實驗組（艾塞那肽+二甲雙胍）30例，前4周艾塞那肽每次5μg，2次/d，皮下注射，第5周起改為每次10μg，2次/ d，皮下注射；對照組（吡格列酮+二甲雙胍）28例，吡格列酮片每次30mg，1次/d。兩組患者性別、年齡、脂肪肝程度等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

所有患者在治療前后均由專人測身高體重、腰圍，計算BMI及指導OGTT實驗。肝臟超聲檢查均由B超室專人完成。觀察患者治療12周前后BMI、腰圍、空腹血糖（FPG），餐后2h血糖（2hPG），胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、HbA1C，TC、TG、ALT、AST、谷氨酰轉肽酶（GGT）及肝臟超聲影像表現。

1.2 脂肪肝超聲診斷標準 （1）肝區近場回聲彌漫性增強（強于腎臟和脾臟），遠場回聲逐漸衰減；（2）肝內管道結構顯示不清；（3）肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；（4）彩色多普勒血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常；（5）肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項及第2～4項中一項者為輕度脂肪肝；具備上述第1項及第2～4項中兩項者為中度脂肪肝；具備上述第1項以及第2～4項中兩項和第5項者為重度脂肪肝。脂肪肝療效評價標準：（1）顯效：超聲形態學轉為正常；（2）有效：超聲顯示遠場回聲衰減好轉；（3）無效：未達到上述有效標準。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3 統計學處理 采用SPSS16.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，組間計數資料比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后脂肪肝療效比較 實驗組顯效10例，有效18例，無效2例，總有效率93.3%，對照組相應為10、8、10例，總有效率64.3%，實驗組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后觀察指標比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后各觀察指標比較

2.3 對照組治療前后觀察指標比較 見表2。

表2 對照組治療前后各觀察指標比較

3 討論

當今糖尿病的治療中，除了控制血糖外，多因素干預也被日漸重視，包括血壓、血脂以及體重等。NAFLD作為肥胖的T2DM患者常見的伴發疾病，更是受到關注。有研究表明NAFLD是T2DM大血管及微血管并發癥的獨立危險因素[5]。近年來多項研究顯示二甲雙胍、吡格列酮等藥物在降血糖同時可改善NAFLD[6-8]，艾塞那肽在顯著降低T2DM患者血糖的同時，可同時減輕體重和減少低血糖發生率，并改善血脂譜和降低心血管并發癥的發生[9-10]。

本研究在單用二甲雙胍血糖不達標且同時合并NAFLD的T2DM患者中，分別聯用艾塞那肽或吡格列酮，以期觀察兩者在降糖、血脂譜、減重以及NAFLD療效方面的差異。上述結果顯示，兩組均有效降低FPG、2hPG及HbA1C，而實驗組降低HbA1C及2hPG更優于對照組。在對于體質指數方面，實驗組在降低體重、腰圍、BMI等方面經12周治療后效果明顯，顯著優于對照組。在肝臟酶譜方面，兩組均減低ALT、AST、GGT，實驗組優于對照組。兩組均有效降低TG及TC，實驗組在降低TG方面表現優于對照組。同時兩組均改善HOMA-IR。肝臟超聲影像檢查提示實驗組組總有效率高于對照組。

國內外多個糖尿病治療指南顯示，常規降糖藥物中，胰島素、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類等均可不同程度增加體重。臨床工作中，合并NAFLD的T2DM肥胖患者，因涉及主觀意愿等因素，飲食管理及運功又較難執行，使體重控制常常得不到預期效果。類胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是一種腸促胰素，可改善胰島素第一時相分泌，抑制胰高血糖素分泌，同時可通過抑制胃排空和增加飽感以減少進食量，并對胰島β細胞新生的增加和β細胞凋亡產生影響。但天然的GLP-1易被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，半衰期極短，＜2min，需要持續皮下泵注才能發揮藥理效應。作為GLP-1類似物，艾塞那肽與人GLP-1具有53%同源性，在人體的平均終末半衰期為2.4h，其藥代動力學不受劑量的影響，可2次/d固定劑量使用，臨床應用便利。艾塞那肽在本研究中顯示的減重及改善NAFLD效應，考慮與其能減少患者攝食量，熱量攝入減少使得肝內脂肪蓄積減少相關。本研究中，所有受試患者僅部分有少許胃腸道反應，均能耐受，兩組受試患者均無低血糖反應、腎功能損害或肝功能損害加重。

本文的局限處主要在于脂肪肝的診斷僅采用超聲檢查。不過，作為診斷金標準的肝臟病理活檢因其有創性，臨床不易開展，而肝臟磁共振檢查又費用昂貴，肝臟超聲檢查無創且費用低，已成為常規體檢項目。有研究顯示，肝臟的一些生化指標以及超聲檢查，可間接反映肝臟脂變的情況[11]。另一點不足在于所有受試患者未能進行統一的飲食及運動管理，但兩組受試者中，艾塞那肽聯合二甲雙胍組絕大部分患者主訴進食量不同程度減少，考慮與其藥理作用相關。

綜上所述，艾塞那肽聯合二甲雙胍在改善體重及NAFLD程度方面明顯優于吡格列酮聯合二甲雙胍，可作為合并NAFLD的肥胖T2DM患者的優先選擇。

[1] Yu Xu,Limin Wang,Jiang He,et al.Guang Ning,2010 China Noncommunicable Disease Surveillance Group.Prevalence and ControlofDiabetes in Chinese Adults[J].JAMA,2013,310(9):948-958.

[2] Wang F S,Fan J G,Zhang Z,et al.The global burden of liver disease:the major impact ofChina[J].Hepatology,2014,260(6): 2099-2108.

[3] Younossi Z M,Stepanova M,Afendy M,et al.Changes in the prevalence ofthe most comnlon causes ofchronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008[J].Clin GastroenterolHepatol, 2011,9(6):524-30.

[4] 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].中華肝臟病學雜志,2010,18(3):163-166.

[5] Targher G,BertoliniL,PadovaniR,et al.Prevalence ofnonalcohohc fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care,2007,30 (5):1212-1218.

[6] 劉榮,楊萍秋,楊德興.二甲雙胍治療2型糖尿病大鼠非酒精性脂肪肝療效[J].昆明醫科大學學報,2015,36(6):35-38.

[7] 黃文森.吡格列酮治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的臨床觀察[J].遼寧醫學院學報,2012,31(2):128-130.

[8] 徐萍,厲有名,虞朝輝,等.吡格列酮對大鼠非酒精性脂肪性肝病的預防作用[J].中華肝臟病雜志,2O06,14(9):701-702.

[9] 劉瑞,胡仁明,王慶華.GLP一1類似物:糖尿病預防和治療的新型藥物[J].中國糖尿病雜志,2008,16(8):509-511

[10] KlonofD C I,Buse J B,Nielsen LL,et al.Exenatide effects on diabetes,obesity,cardivocascularrisk factors an d hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years[J].Curr Med Res Opin,2008,24(1):275-286.

[11] Clark J M,BrancatiF L,Diem AM.The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States[J].Am J Gastroenterol,2003,98(3):960-967.

2015-11-23）

（本文編輯：田云鵬）

313000 湖州市中心醫院內分泌科（鄭淑鶯、薛芳、周曉慧），超聲科（牛延德）

鄭淑鶯，E-mail：zheng_shuying@126.com