大腸癌基因篩查使者
——記廣州市康立明生物科技有限責任公司創始人鄒鴻志

大腸癌基因篩查使者
——記廣州市康立明生物科技有限責任公司創始人鄒鴻志

本刊記者 褚 焱

鄒鴻志

大腸癌，是一種常見的消化道惡性腫瘤，由于腫瘤發生早期生長速度緩慢，在其癥狀出現之前往往要經過相當長的時間才能發現，且癌瘤可發生在結腸的任何部位，所以在初期的預防、發現及治療等方面都存在極大困難。

據研究調查表明，結直腸癌在北美、西歐發病率普遍較高，美國結腸癌占全部癌死亡原因的第二位。而近幾年，我國結直腸癌死亡率占全部惡性腫瘤死亡率的比例也有大幅上升趨勢，發病率在居腫瘤類已躍居至第三位；此外，其發病率會隨著年齡而逐漸增長，從40歲開始上升，60～75歲達到峰值。

“腸癌的早期診斷對后期治療方案的制定及實施很關鍵，所以癌瘤的篩查就變得至關重要。”大腸癌無創篩查技術的原發明人、中山大學附屬第六醫院教授、廣州市康立明生物科技有限責任公司創始人鄒鴻志對記者說道。

肩負腫瘤診斷及篩查使命

“腫瘤的篩查和診斷一直都是我的主要研究方向，但在最初，我對腫瘤篩查和診斷的條件、方法都一無所知，整個人處于茫然的階段。”鄒鴻志在接受采訪時說。

2002年，他取得上海交通大學醫學院博士學位后，遠赴美國著名的梅奧醫學中心（Mayo Clinic）胃腸科從事博士后研究工作。創立于1863年的梅奧醫學中心以不斷創新的醫學教育和世界領先的醫學研究為基礎，是全美規模最大、設備最先進的綜合性醫療體系。鄒鴻志到美國以后，無論是在腫瘤診斷理論、方法還是條件等方面，都是一頭霧水，毫無頭緒。所幸由于在分子及生物學上有堅實的基礎，他入門很快，對腫瘤的篩查和診斷也漸漸有了自己的經驗和看法。

鄒鴻志獨創了大腸癌無創篩查技術，領導開發和驗證了新一代糞便核酸測試作為大腸癌和癌前腺瘤的無創篩查方法。簡單言之，大腸癌無創篩查技術是通過檢測糞便中的脫落腫瘤細胞成分來判斷受檢者是否有可能患有大腸癌或者癌前腺瘤的一種技術。因為大腸腫瘤一般發生于結直腸上皮組織中，在其生長過程中，不斷地有腫瘤細胞脫落到腸腔內并隨著糞便排出；再者，由于腸癌細胞的新陳代謝快，所以相對正常細胞而言，腸癌細胞脫落的數量也就更多，因此，檢測糞便中的腫瘤細胞成分就成為無創大腸腫瘤篩查診斷的主要方法。其研究成果居于國際領先地位，還被《紐約時報》等眾多大眾媒體廣泛報道。

“在基因檢測方法上，有一點很重要，那就是我們要找的一定是對腸癌特異的、敏感的，并且出現頻次很高的標志物，唯有如此，才能達到最佳檢測效果。”鄒鴻志說道。他認為，這一研究成果如果能在我國引進、再開發和推廣，將有望大大降低大腸癌的發病率和死亡率，甚至還會達到預防大腸癌的目標，這也是鄒鴻志漂洋過海遠赴美國學習研究的最大心愿。

來自大腸癌和癌前腺瘤的基因突變標志物在糞便標本中的再檢出率可以分別高達90%和60%以上，而且對于早期和晚期大腸癌的檢出率相當。當鄒鴻志最初發現這個重要結論時，他為之振奮許久。鄒鴻志還因為糞便核酸測試對癌前腺瘤的高檢出率，首次提出采用糞便核酸測試篩查癌前腺瘤和隨后的腺瘤摘除手術有望成為預防大腸癌的方法。研究成果發表于國際胃腸病學權威雜志Gastroenterology上，引起國內外專家學者廣泛關注。

眾所周知，糞便中來自于人的DNA比例不高，大部分都是細菌的DNA。而且大腸癌細胞的基因突變頻繁、多樣，難以確定。“不過我們現在開發了一項技術，可以把人的DNA從樣本中富集出來，”鄒鴻志說，“而且世界上已經搭建了大腸癌細胞基因組的數據庫，我們從數據庫中就可以了解到腫瘤細胞中發生突變或甲基化的基因有哪些。”

早在鄒鴻志去美國以前，他就首次在大腸癌患者血清中檢測到DNA甲基化標志物，他驚奇地發現p16基因甲基化僅出現在癌癥患者血清中，而不出現于正常對照者血清中。在腸癌中發生甲基化的基因數量通常較多，這就要求在建立標志物時要盡可能測試盡量多的樣本，去甄別那些基本只在癌癥細胞中出現，而不存在于正常細胞中的甲基化基因。“只有在經過了大量的篩選工作后，才能挑選出特異性、敏感性最好的基因作為標志物，這是非常重要的。”鄒鴻志表示。

除此之外，鄒鴻志還首次在中國外科學界引入meta分析方法對臨床實驗數據進行匯總分析，在分析中，他有了與以往已知觀點完全不同的發現：聯合應用干擾素alpha不僅不能提高5-Fu對晚期大腸癌的療效，反而還會增加毒性。他的發現及時糾正了很多醫療同行治療中的失誤，其中，著名醫學專家詹文華教授發表專文給予了鄒鴻志高度評價，認為其“證據充分，結論可信，值得臨床醫生重視”。

鄒鴻志攝于Mayo Clinic胃腸科

科研與產業的完美結合

美國數年，鄒鴻志有一項極具標志性的工作——領導了ColoGuardTM糞便腸癌篩查試劑盒的開發。從美國著名醫學中心梅奧，到領先的生物科技公司Exact Sciences Corporation，這項工作，邁出了他“跨界”的重要一步。

2014年8月，該試劑盒獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準臨床使用，被認為是分子診斷領域近十年來最大的突破。這種腸癌篩查方法甚至已經被納入美國腸癌篩查指南，作為標準方法推薦使用。自己的成果從實驗室走到臨床，本是一件值得高興的事，可鄒鴻志心里仿佛還有一塊大石頭壓在胸口，并沒有感到輕松。尤其當他看到近幾年結直腸癌在中國的發病率持續上升，居腫瘤類第三位的消息時，他再也坐不住了，默默做了一個決定：他決定帶著領先技術回國開發針對中國人的結直腸篩查產品，只打造專為中國人的大腸癌早期基因篩查市場。

2015年，鄒鴻志毅然回國，創辦了廣州市康立明生物科技有限責任公司（以下簡稱“康立明”），利用獲得的兩輪共3500萬元的風險投資，專門開發腫瘤篩查診斷產品。

但是要知道，開發一種新產品可謂是困難重重。在研發過程中，鄒鴻志測試了上百個DNA甲基化、基因突變和蛋白質腫瘤分子標志物，才從中得到了一組對大腸腫瘤檢測高度敏感的分子標志物；他還對糞便標本的采集、糞便中人類DNA的保存、抽提、純化、富集等樣品處理的關鍵技術都進行了深入的研究，最終開發出了新一代糞便核酸測試用于大腸癌的無創篩查。

闖過了檢測甲基化和突變標志物的關口，鄒鴻志又發現，高敏感度也是一個難以突破的瓶頸。針對這個難點，他發明了Quantitative Allele-specific Realtime Target and Signal Amplification (QuARTS)技術。該技術堪稱“萬里挑一”，也就是說，它可以從1萬個非甲基化或野生型的基因拷貝中，檢測到那1個發生了甲基化或突變的基因拷貝，對開發各種分子診斷產品有很好的指示作用。

除此之外，鄒鴻志發明的Realtime Alu PCR技術，可以高敏感地定量糞便標本中的非凋亡的人類DNA。若將此技術用于大腸癌的篩查中，可檢測出約60%的大腸癌和約30%癌前腺瘤，成果還發表在國際知名學術期刊Cancer Epidemiol Biomarkers Prev上。

這一系列的突破，其核心就是以開發糞便核酸檢測作為大腸腫瘤的無創篩查手段。鄒鴻志的工作，囊括了由分子基礎、技術路線，到產品開發、臨床驗證的各個環節。這也令他繼ColoGuard之后，終于在國內推出了新品牌“長安心”。

“我們研發的‘長安心’大腸癌無創篩查方法是擁有獨立自主的知識產權的”，鄒鴻志介紹。更重要的是，這是一款針對中國人的遺傳學特點和生活習慣全新開發的產品。到2016年，“長安心”以自建項目的方式在中山大學附屬第六醫院開始臨床試用，同時也會啟動多中心臨床試驗。鄒鴻志回國之初的心愿已經完成了雛形。

科技成果研發出來了，之后怎么辦？鄒鴻志一心想為促進和改善人類健康做些力所能及的事。從科技到產業，在他看來，正是因為有了那么多可以真正用在實處的科研成果，才更應該通過產業的途徑讓更多的科技成果走出實驗室，發揮它們應有的價值。“如果科研成果不能夠轉化成真正有用、人們迫切需要的東西，科研就不會完整。當然，讓學術界及普通大眾都了解研究的成果是必然，所以發表學術論文也是我們必須要做的一件事。”鄒鴻志表示。而“做正真有用、服務于大眾的產品”，也才是他創辦康立明的初衷。

鄒鴻志與康立明生物研發團隊

勇于創業開辟新天地

準備回國時，鄒鴻志已經在國外企業坐上了技術總監的位子，也在梅奧醫學中心獲得了終身教職的身份。然而，正如他之前所說的，“想在國內開發專門針對中國人的結直腸篩查產品”，快速發展的中國于他而言才是一個真正的“機會之國”。“首先，我是一名中國人，我對祖國有著深厚的感情，而且相對來說，國內的科研學術氛圍也更加友好。”鄒鴻志說。

鄒鴻志的“機會”之一，就是元生創投和天士力資本為他投下的高達3500萬元的風險投資。機會只會垂青有準備的人。能夠受到風投如此的青睞，鄒鴻志也是下了不少功夫的。早從2013年開始，鄒鴻志就已經在帶領團隊收集中國人的糞便標本了。幾年下來，標本數據已經積累到兩千多人份。而這筆資金，更是從康立明成立以來，就被他集中用在了“長安心”大腸癌糞便無創篩查試劑盒等腫瘤篩查診斷產品的研發、生產和銷售上。

“我們在經過了3年扎實的研發過程，包括標記物選擇、取樣裝置、樣本處理和檢測方法等優化工作后，才把試劑盒推向市場。”鄒鴻志一句話帶過了他在康立明成立前后所做的努力。

“對于中國人而言，我們所研發的糞便基因檢測產品敏感度和特異性要優于國外的同類產品，穩定性也更高。”深知自身研發優勢，鄒鴻志也希望能夠將康立明打造成為中國本土一流的乃至在全球醫療診斷領域都有一定影響力分子診斷公司。

事實上，到現在為止，康立明已經發展成為一個有完整的研發、生產、銷售能力的領先分子診斷企業，也組建起一支執行力很強的朝氣蓬勃的團隊，在醫學界和生物科技領域形成了良好的口碑。

“肺癌的早期診斷算是我的第二個研究方向，因為癌細胞在初期很難確診，腫瘤的良性或惡性也難以判斷，早診斷早發現早治療，這是我一直強調的。”鄒鴻志說。

現在，康立明的核心工作重點仍然是糞便基因檢測，也就是大腸癌的早期篩查；而在下一步，則會開始布局肺癌和膀胱癌的早期篩查工作，檢測肺癌所需要的樣本是痰液。“我相信我們的技術可以到達那個程度，不過開發過程還有一定的準備工作要做。”

他舉了個例子：面對市場上良莠不齊的產品，患者缺乏相應的知識，難以找到最佳的治療選擇，醫護人員在其中需要做的就是為病人提供幫助，而不是讓缺乏醫學知識的患者去做很多無效的檢查，這個重要作用必須由其擔起。“對于企業而言，只有好的產品、好的運營才能推動一個公司的持續進步。我知道什么是路遙知馬力，只有行業規范了，才能保持良性的發展。”鄒鴻志對未來充滿信心。