支氣管動脈灌注化療與栓塞在Ⅲ期非小細胞肺癌治療中的價值

王繼云，李 婷，宇 軻，李萬剛*，田浩印，裴曉東

(1.中國石油天然氣集團公司中心醫院胸外科，河北 廊坊 065000；2.河北省廊坊市衛生職業學院內科教研室，河北 廊坊 065000)

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·論 著·

支氣管動脈灌注化療與栓塞在Ⅲ期非小細胞肺癌治療中的價值

王繼云1，李 婷2，宇 軻1，李萬剛1*，田浩印1，裴曉東1

(1.中國石油天然氣集團公司中心醫院胸外科，河北 廊坊 065000；2.河北省廊坊市衛生職業學院內科教研室，河北 廊坊 065000)

目的評估支氣管動脈灌注化療及栓塞在Ⅲ期非小細胞肺癌治療中效果。方法將120例Ⅲ期非小細胞肺癌患者隨機分為觀察組及對照組各60例。觀察組行支氣管動脈灌注化療及碘化油栓塞4周期，4周期結束后用明膠海綿將支氣管動脈完全栓塞；對照組行常規支氣管動脈灌注化療4周期。對比其療效及不良反應，評估支氣管動脈灌注化療及栓塞的臨床應用價值。結果觀察組與對照組完全緩解+部分緩解分別為41例(68.3%)和32例(53.3%)，無進展生存期分別為(9.8±1.6)個月和(5.1±0.8)個月，中位生存期分別為(17.5±2.2)個月和(11.8±1.5)個月，3項指標差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組與對照組1、2、3、5年生存率分別為70.7%、47.4%、13.6%、8.8%和59.7%、32.4%、14.6%、9.5%，其中1、2年生存率差異有統計學意義(P<0.05)，3、5年生存率差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組與對照組總不良反應率分別為35.6%和33.9%，其差異無統計學意義(P>0.05)。結論支氣管動脈灌注化療及栓塞對Ⅲ期非小細胞肺癌近期療效明顯優于單純支氣管動脈灌注，且不良反應無增加，值得臨床推廣。

癌，非小細胞；支氣管動脈；化放療

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，占惡性腫瘤新發病例的19.59%，占惡性腫瘤死因的24.87%[1]，臨床病例中約4/5為非小細胞肺癌，且一經發現，多數為中晚期，手術切除率<30%[2]。支氣管動脈灌注化療是治療中晚期肺癌一種行之有效的為方法，近期療效顯著[3]。本研究采用支氣管動脈灌注結合栓塞治療Ⅲ期肺癌取得了良好的近期效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2007—2010年中國石油天然氣集團公司中心醫院收治的Ⅲ期非小細胞肺癌患者120例，隨機分為2組各60例：支氣管動脈灌注化療栓塞(bronchial arterial chemoembolization,BACE)組為觀察組，支氣管動脈灌注(bronchial arterial infusion,BAI)組為對照組。入選標準：①所有患者經支氣管鏡檢查、經皮肺組織檢穿刺或支氣管內超聲波檢查有明確病理結果為非小細胞肺癌，患者獲取病理方式為纖維支氣管鏡87例，經皮肺活組織檢穿刺23例，支氣管內超聲波檢查10例；②c-TNM分期Ⅲ期無條件行手術及不愿意接收手術治療患者；③無嚴重心血管及其他系統疾患，卡氏功能狀態評分>6分可耐受化療；④造影提示支氣管動脈肺動、靜脈瘺者不能入組；⑤患者經談話簽字愿意接受灌注化療及栓塞者。2組性別、年齡、病理類型、c-TNM等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 觀察組及對照組一般資料比較Table 1 General data of observation group and control group (n=60)

1.2方法 所有患者術前均行胸部雙源螺旋CT血管三維重建，了解支氣管動脈的位置及起源，確保術中準確找到支氣管動脈，避免遺漏。觀察組行支氣管動脈灌注化療及碘化油栓塞4周期， 4周期結束后用明膠海綿將支氣管動脈完全栓塞，直到手推造影劑發現反流為止。另外，有支氣管動脈脊髓動脈及肋間動脈共干者，需用微導管超選，避免誤栓其他血管。對照組行常規支氣管動脈灌注化療4周期。具體方法：采用seldinger穿刺技術，根據術中支氣管動脈開口方向選用5F Cobra或Mik等導管插入支氣管動脈，本研究采用的化療方案均為多西他賽+順鉑方案。根據患者的身高、體質量換算體表面積，按照多西他賽75 mg/m2，順鉑75 mg/m2，第1天支氣管動脈灌注。術前1 d開始連續口服地塞米松15 mg，連續3 d。另外，在灌注前支氣管動脈內注射20 mg地塞米松及100 mg利多卡因。對照組將多西他賽及順鉑分別溶至100 mL生理鹽水，輸液泵在30 min內先后將兩藥勻速灌入，在灌注第2組順鉑時需快速開放外周靜脈液路，泵完順鉑后給予速尿20 mg靜脈注射，密切觀察患者尿量。觀察組先灌注多西他賽，將4/5量順鉑灌注完后，將剩余順鉑與碘化油混合成乳劑，緩慢推入，出現流速緩慢或反流后停止灌注，在第4周期灌注化療結束后，將明膠海綿顆粒手推緩慢注入支氣管動脈，手推造影提示栓塞滿意為止。如需用微導管行栓塞，則選用微球顆粒。2組術后每3 d復查1次血常規及肝腎功能，血常規白細胞<3.0×109/L，給予升白細胞處理，丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶超過正常值一倍給予肝水解肽保肝治療。按照WHO關于抗癌藥物不良反應標準，將白細胞降低、貧血、血小板降低、肝腎功能損害、胃腸道反應及脫發分為0～Ⅳ度，參照分度分別計算觀察組及對照組不良反應率。實體瘤療效評價標準，按照RECIST 1.0進行，完全緩解(complete remission，CR)指腫瘤完全消失，部分緩解(part remission,PR)指靶病灶最長徑之和縮小>30%且持續4周，病變穩定(stable disease，SD)靶病灶最長徑之和變化≤30%或增長≤20%，病變進展(partial response,PD)為病灶變化>20%，總有效=CR+PR。

1.3統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件處理數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；生存率采用Kaplan-Meier生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組支氣管顯影結果 2組均完成預定化療及栓塞計劃，無化療期間死亡病例，4周期結束后復查胸部雙源螺旋CT，實體瘤三維重建，按照RECIST 1.0標準評估其療效。觀察組CR8例，PR33例。圖1～3為觀察組灌注前支氣管顯影、灌注前及4周期灌注及栓塞后CT對比，療效為CR。圖4～6為觀察組灌注前支氣管顯影、灌注前及4周期灌注及栓塞后CT對比，療效為PR。

圖1 左下肺鱗癌，支氣管動脈圖像Figure 1 Left lower pulmonary squamous cell carcinoma, bronchial artery image

圖2 灌注化療及栓塞前CTFigure 2 Infusion chemotherapy and embolization in the former CT

圖3 4周期灌注化療及栓塞后復查(CR)Figure3 Four cycles chemotherapy and embolization (CR)

圖4 右下肺腺癌，微導管超選進入支氣管動脈Figure 4 Right lower lung adenocarcinoma, micro catheter into the bronchial artery super

圖5 灌注化療及栓塞前CTFigure 5 Infusion chemotherapy and embolization in the former CT

圖6 4周期灌注化療及栓塞后復查(PR)Figure 6 Four cycles of chemotherapy and embolization (PR)

2.22組治療效果比較 觀察組與對照組總有效分別為41例(68.3%)和32例(53.3%)，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組與對照組1、2年生存率差異有統計學意義(P<0.05)，3、5年生存率差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

Kaplan-Meier生存曲線顯示觀察組近期療效顯著，見圖7。

表2 觀察組及對照組療效、不良反應及預后Table 2 Curative effect, adverse reaction and prognosis of the observation group and control group (n=60)

圖7 觀察組與對照組生存曲線Figure 7 Survival curves of the observation group and the control group

3 討 論

隨著社會結構的老齡化及肺癌發病率的逐年上升，中晚期肺癌發病比例上升，目前中晚期肺癌的治療仍是以放化療為主的綜合治療，近年來隨著一些新的化療藥物如培美曲塞的出現及靶向治療研究的進展，肺癌的總體療效得到一定的提高，但其5年生存率未得到根本改善。肺癌血管內介入治療作為中晚期肺癌治療的重要手段日益受到重視，主要包括BAI、BACE以及支氣管動脈與肺動脈雙重化療術，其中以前兩者作為臨床最常用手段，療效得到肯定。支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療對晚期非小細胞肺癌患者療效及不良反應發生率的Mate分析表明，支氣管動脈灌注化療對晚期非小細胞肺癌的有效率明顯高于全身靜脈化療組[4]。閆東等[3]、李萬剛等[5]研究支氣管動脈灌注化療在中晚期非小細胞中取得了滿意的近期療效。本研究近期療效與其相吻合，但本研究5年生存率無提高，可能與藥物的耐受及支氣管動脈側支形成及再通有關。最近，支氣管動脈灌注化療及栓塞聯合I 125粒子植入在非小細胞肺癌的治療中取得了一定的效果，其中鐘成誠等[6]報道治療組40例患者中位生存時間已達524 d，翁志成等[7]報道45例接受灌注化療及栓塞聯合I 125粒子植入患者1年生存率達到84.44%，取得了良好的近期療效。目前灌注化療與灌注化療栓塞比較的文獻報道較少，本研究所選病例均為Ⅲ期，去除Ⅳ期由于轉移灶、轉移部位及嚴重程度不同對生存期的影響，由于藥物的選擇及灌注次數不同對腫瘤的療效有一定關系，故本研究所有患者均采用多西他賽+順鉑方案,均給予4次灌注化療或灌注栓塞化療，不過本研究的局限在于應該根據免疫組織化學結果選擇更合理的化療方案。朱建軍[8]報道30例吉西他濱+順鉑經支氣管動脈灌注化療近期療效CR+PR 14例，有效率46.67%，顯然本研究近期療效高于該報道。

腫瘤血供在腫瘤發生發展中起重要作用，也是BAI的理論基礎，原發性支氣管惡性腫瘤的血供主要依賴于體循環的支氣管動脈，肺動脈不參與供血。80%以上支氣管動脈起源于胸主動脈，個別患者支氣管動脈起源于鎖骨下動脈、胸廓內動脈及甲狀腺動脈等，該類血管的準確尋找可提高BAI化療效果，本研究術前均行雙源螺旋CT胸部血管三維重建，可明顯提高該類患者的灌注成功率。腫瘤化療局部血藥濃度增加1倍，對癌細胞的殺傷力可增加10倍，但在臨床實踐中往往不能感受到這種療效，故藥物有效濃度持續時間為又一重要決定因素，這也是BAI的局限，如何在提高局部藥物濃度時有效增加藥物作用時間，顯得格外重要。本研究采用BACE，通過微量泵控制藥物給予時間及濃度，并采用化療藥與碘油混合乳劑栓塞起到延緩藥物作用及減少腫瘤血供的作用，同時最后一次化療栓塞后用明膠海綿顆粒將支氣管動脈完全栓塞，減少了腫瘤的后續血供。有報道稱發現支氣管動脈與肺動、靜脈瘺者，提前行明膠海綿栓塞，瘺消失后再用碘化油灌注。為了增加患者的安全性，本研究已經排除有支氣管動脈及肺動脈或靜脈瘺者，碘化油栓塞后未造成血管閉塞，觀察組均順利完成4周期栓塞及灌注，未發現因栓塞后血管閉塞而中斷繼續灌注栓塞化療病例，對比單純BAI其近期療效明顯，觀察組無進展生存期為(9.8±1.6)個月，明顯長于對照組的(5.1±0.8)個月，觀察組中位生存期(17.5±2.2)個月，明顯長于對照組的(11.8±1.5)個月，觀察組1、2年生存率分別為70.7%、47.4%，明顯高于對照組的59.7%、32.4%，但2組3、5年生存率差異無統計學意義。表明支氣管動脈灌注化療聯合放療治療局部晚期非小細胞肺癌的遠期療效不明顯，可能與栓塞的應用及化療藥物及劑量不同有關。炎性反應及炎性微環境的改變在腫瘤的各個階段都有著重要的作用，炎性因子促進腫瘤的血管生成，加快細胞的增殖與轉移，其中比較重要的因子為腫瘤壞死因子、降鈣素原及C反應蛋白,肺癌的進展與這些炎癥因子有關[9-10]。BACE可使瘤體內化學藥物較長時間維持在局部，抑制其炎性因子釋放。文獻報道BACE對非小細胞肺癌患者血漿內降鈣素原及C反應蛋白的表達釋放有抑制作用，從而提高支氣管動脈灌注化療及栓塞療效[11]。

總之，支氣管動脈灌注、栓塞，支氣管動脈肺動脈聯合灌注及單純肺動脈灌注等介入治療手段在中晚期肺癌中應用取得了一定的效果，各類文獻對其療效報道不一，如何合理有效地將各種介入方法應用于臨床，切實提高患者生存期，仍需今后不斷探索與完善。

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(本文編輯：劉斯靜)

Clinnical efficacy of bronchial arterial infusion chemotherapy and embolization in the treatment of stage Ⅲ non-small cell lung cancer

WANG Ji-yun1， LI Ting2， YU Ke1， LI Wan-gang1*， TIAN Hao-yin1， PEI Xiao-dong1

(1.Department Of Thoracic Surgery, Chinese National Petroleum Corporation Central Hospital, Langfang 065000, China; 2.Department Of Internal Medicine, Langfang Health Vocational College, Hebei Province, Langfang 065000, China)

ObjectiveTo evaluate the curative effect of the bronchial arterial infusion chemotherapy and embolization in stage Ⅲ non-small cell lung cancer.MethodsOne hundred and twenty cases of stage Ⅲ non-small cell lung cancer were randomly divided into observation group and control group. The observation group was given 4 cycles bronchial arterial infusion chemotherapy and embolization of iodized oil, then the bronchial artery was embolismed with gelfoam completely at the end of the fourth cycle. The control group was given routine bronchial arterial infusion chemotherapy. Then it was compared of two groups that the curative effect, side effects, and assess the clinical value of bronchial artery perfusion chemotherapy embolism.ResultsThe complete remission(CR) and partial remission(PR) in the observation group and control group were 41cases(68.3%) and 32 cases(53.3%) respectively. Progression free survial of patients in the obvervation group were(9.8±1.6) months and(5.1±0.8) months, the median survival were(17.5±2.2) months and(11.8±1.5) months respectively,three indicators have statistical significance(P<0.05). Observation group 1, 2, 3, 5 years survival rate(%) 70.7， 47.4， 13.6， 8.8, and control group in 59.7， 32.4， 14.6，9.5; There was significant difference for 1, 2year survival rate(P<0.05), and no statistical significance for 3, 5year survival rate(P>0.05); Total adverse reaction rate was 35.6%, 35.6%, with no statistical significanceP>0.05.ConclusionBronchial arterial infusion chemotherapy and embolization for stage Ⅲ non-small cell lung cancer in the near future curative effect is superior to pure bronchial arterial infusion, and without increase of side effects. This method is worthy of clinical promotion.

carcinoma, non-small-cell lung； bronchial arteries； chemoradiotherapy

2016-03-25；

2016-04-14

王繼云(1976-)，男，內蒙古鄂爾多斯人，中國石油天然氣集團公司中心醫院副主任醫師，醫學碩士，從事胸外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:liwangang2013@sina.com

R730.26

A

1007-3205(2016)12-1407-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.011