新型生物可降解PLGA-Mg材料的制備與初步研究

陳 偉，張瑞鵬，邵佳申，李石倫，王迎軍，任 力，張英澤*

(1.河北醫科大學第三醫院創傷急救中心，河北省骨科研究所，河北省骨科生物力學重點實驗室，河北 石家莊 050051；2.華南理工大學材料科學與工程學院，廣東 廣州 510640；3.華南理工大學國家人體組織功能重建工程技術研究中心，廣東 廣州 510006)

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·研究快報·

新型生物可降解PLGA-Mg材料的制備與初步研究

陳 偉1，張瑞鵬1，邵佳申1，李石倫1，王迎軍2，3，任 力2，3，張英澤1*

(1.河北醫科大學第三醫院創傷急救中心，河北省骨科研究所，河北省骨科生物力學重點實驗室，河北 石家莊 050051；2.華南理工大學材料科學與工程學院，廣東 廣州 510640；3.華南理工大學國家人體組織功能重建工程技術研究中心，廣東 廣州 510006)

聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]是聚L-乳酸和聚乙醇酸的共聚物，其與鎂(magnesium,Mg)均可在人體降解。課題組使用萃取法和油浴法制備了PLGA-Mg復合材料，制備了不同Mg含量梯度的骨科植入物。新型植入物彈性模量與人體骨骼更加接近；在降解過程中周圍組織pH值基本正常，不影響骨骼再生，Mg可促進骨折愈合；通過調節不同層面Mg含量可有效調節材料強度和降解速度；在臨床應用時可根據骨折部位和形狀，將其加熱軟化塑形，使其與局部骨骼解剖形態匹配。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物；鎂；骨代用品

poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA) is the copolymerization of poly(lactic-co-glycolic acid). PLGA and magnesium(Mg) are biodegradable in vivo. Our research team has produced PLGA-Mg composite by extraction and oil bath. This kind of PLGA-Mg composite were used to produce the multiple-layers orthopedic implants with different percentage of Mg in each layer. This kind of implant has an elastic modulus similar to humen bone. During the biodegradable process in vivo, there is almost normal pH value in the surrounding tissue, whith will not impaire fracture healing. Mg has a role in promoting the union of fracture. The strength and biodegradable rate of the implant can be modulated by adjusting the percentage of Mg in each layer of the composite. During clinical practure, the implants made of PLGA-Mg can be prebent by controlled softening via heating to fit the anatomical feature of a special fracture.

骨折是臨床常見損傷[1-2]，隨著材料領域和制造工藝的進步，生物可降解材料在骨折治療中的應用日益廣泛。與傳統內固定材料相比，生物可降解材料有更好的組織相容性，有與人體骨骼更加接近的彈性模量，且植入后可降解，無需二次手術取出。聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]是一類重要的可生物降解高分子材料，具有良好的生物相容性，在體內降解為二氧化碳和水。但是PLGA降解后會造成局部組織酸性環境，影響骨組織再生，而且降解速度較慢。鎂(magnesium,Mg)是一種可在人體內吸收的金屬，其參與多種酶正常功能的發揮，可促進機體內鈣沉積，具有一定的成骨作用，但是，其在體內降解使周圍組織略呈堿性，降解速度快。因此，課題組根據兩者理化特定的互補性，制備了PLGA-Mg材料，通過調整兩者比例來改善材料的強度、硬度、降解速度和促進骨骼再生的性能，以便制作成適合不同部位、不同類型骨折或骨缺損的植入物，現簡要報告如下。

1 材料與方法

1.1PLGA-Mg材料樣品的制備 以制備n%鎂含量的PLGA-Mg材料為例，首先確定PLGA-Mg材料總質量為m，稱量m×n%的高純度鎂粉、m×(100-n)%的PLGA備用。可采用萃取法或油浴法制備PLGA-Mg樣品。①萃取法：向盛放PLGA的容器內加入12～20倍質量份的氯仿，使PLGA充分均勻溶于氯仿，待氯仿揮發一部分材料較為稠密時加入稱量的鎂粉，充分攪拌使其均勻混合。將材料樣品置于柱狀或板狀模具上，風干18 h，然后將樣品置于42 ℃真空箱內烘干48 h，即可得到鎂質量分數為n%的PLGA-Mg材料樣品(圖1)。②油浴法：使用硅油等沸點高于200 ℃的物質作為油浴介質，將PLGA加入容器內，控制油浴溫度在190～210 ℃之間，使PLGA逐漸融化為黏稠液態，此時加入稱量好的鎂粉，攪拌至充分混合，冷卻后即制備出固態PLGA-Mg材料。

圖1 鎂含量為10%的PLGA-Mg樣品

隨機選擇制備的PLGA-Mg材料樣品，進行電鏡掃描觀察。選擇不同的觀察部位，可見樣品中的Mg均勻地分布在PLGA中(圖2)。觀察一定區域內樣品表面的元素分布(圖3)，可見球形區域基本全部為Mg，周圍區域為PLGA分布區域，其內C、O等元素混合分布。球形區域O元素分布很少，且O元素分布與C元素分布基本吻合，提示在球形區域中，O元素存在于PLGA中，Mg元素是以Mg原子的形式存在的，沒有被氧化。電鏡掃描觀察提示在制備PLGA-Mg材料樣品的過程中，Mg受到保護，樣品能夠同時保持PLGA和Mg的理化特性。

圖2 鎂含量為10%的PLGA-Mg材料樣品電鏡掃描圖像，可見Mg比較均勻地分布在PLGA中

圖3 鎂含量為10%的PLGA-Mg樣品電鏡掃描圖像。隨機選取掃描視野，觀察一定區域內樣品表面的元素分布，可見球形區域基本全部為Mg，周圍區域為PLGA分布區域，其內C、O等元素混合分布。球形區域O元素分布很少，且O元素分布與C元素分布基本吻合，提示在球形區域中，O元素存在于PLGA中，Mg元素是以Mg原子的形式存在的，沒有被氧化

1.2制備不同鎂含量梯度的PLGA-Mg板層狀和圓柱狀樣品 選擇制作內固定物或填充物的模具，模具為長方體或圓柱體。將不同鎂含量的PLGA-Mg材料固體加熱至190～210 ℃，使PLGA成為液態；或者在使用萃取法制備PLGA-Mg材料過程中，將黏稠液態的不同含鎂質量百分比的PLGA-Mg材料樣品置于42 ℃真空箱內進行12～36 h烘干，不將其完全烘干，保持黏稠液態備用。①按照設計要求依次將不同鎂含量的液態PLGA-Mg材料加入模具內，使其均勻冷卻制作不同鎂含量梯度的板層狀PLGA-Mg材料。應用該新型可降解材料制作接骨板(圖4)，最外兩側鎂含量低，吸收速度慢，中間層鎂含量高，吸收速度快；根據使用部位和骨折愈合時間，調整各層次鎂含量，可提供理想的支撐、固定強度，并使吸收速度合適。②制備圓柱狀不同梯度鎂含量的PLGA-Mg材料時，根據設計要求準備圓柱狀模具，并準備不同直徑的套筒，依次嵌套置放于模具內。將上述黏稠液態PLGA-Mg材料按照設計要求填充到不同的套筒之間的環形間隔中，中心套筒中的PLGA-Mg材料含鎂質量百分比最大，各個同心套筒之間環形間隔中的PLGA-Mg材料的含鎂質量百分比從內向外遞減。如果套筒材質為金屬材質或200 ℃內為固態的高分子材質，待各套筒之間的PLGA-Mg材料冷卻形成固態后，取出中間各套筒，保留最外面模具，將其緩慢加熱，使模具內各層PLGA-Mg材料逐漸融合成為整體(圖5)。如果選用PLGA材質或PLGA-Mg材料作為套筒，其與填充物融為整體，無需取出。制備圓柱狀不同梯度鎂含量的PLGA-Mg材料亦可采用下述方法：根據設計要求，首先選擇含鎂質量百分比最大的PLGA-Mg冷卻制成固態圓柱狀物，將其放置到含鎂質量百分比位于第2位的液態PLGA-Mg中，均勻轉動，使其外層包裹設計厚度的PLGA-Mg材料，冷卻成為固態，重復上述過程，最終制作符合設計要求的鎂含量不同梯度的PLGA-Mg材料圓柱體。

圖4 應用PLGA-Mg可降解材料制作的接骨板，其不同層次鎂含量不同(兩側鎂含量最低，向中間層鎂含量逐漸增高)，厚度不同，據此調節接骨板的強度和降解速度。

圖5 應用PLGA-Mg可降解材料制作的圓柱狀填充物，其最外層鎂含量最低，由外至內(1→6)鎂含量逐漸增高。

2 結 果

課題組應用萃取法和油浴法分別制備了新型可降解骨科植入物PLGA-Mg材料，應用這種新材料制備了不同鎂含量梯度的接骨板和圓柱狀填充物樣品。根據不同部位、不同類型骨折制備了強度和降解速度可控的骨科植入物。對于成人骨干骨折、粉碎骨折和多節段骨折等復雜骨折愈合時間較長者，需要較高強度固定的部位，選擇最外層鎂含量低(1%～2%)、最內層鎂含量達7%～30%、強度大的PLGA-Mg內固定物；對于成人長骨干骺端骨折和兒童長骨干骨折，選擇最外層鎂含量略高(3%～5%)、最內層鎂含量為20%～50%、強度較大的PLGA-Mg內固定物；對于成人椎體骨折、跟骨骨折和兒童干骺端骨折等部位，選擇最外層鎂含量較高(5%～10%)、最內層鎂含量為50%～95%、強度較小的PLGA-Mg內固定物。

3 討 論

課題組制備的新型PLGA-Mg材料及骨科植入物具有如下特性：彈性模量與人體骨骼更加接近，顯著降低了對骨骼的應力遮擋效應；在降解過程中周圍組織pH值基本正常，不影響骨骼再生，Mg可促進骨折愈合；通過調節不同層面鎂的含量可以有效調節該材料的強度和降解速度；在臨床應用時可根據骨折部位和形狀，將其加熱至120～160 ℃軟化塑形，使其與局部骨骼解剖形態匹配。新型PLGA-Mg材料及用其制備的不同鎂含量梯度骨科植入物具有良好的理化特性，將為骨折仿生固定和彈性固定[3-5]提供更加優良的制備材料，具有廣闊的應用前景。

[1] 呂紅芝,陳偉,張曉琳,等.中國居民骨折發病率流行病學調查設計[J].河北醫科大學學報,2015,36(4): 485-487.

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[3] 陳偉,李升,魏寧,等.骨折仿生內固定[J].河北醫科大學學報,2016,37(4):462-463.

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(本文編輯：趙麗潔)

2016-11-28；

2016-12-06

國家自然科學基金青年科學基金項目(81401789)，“河北省青年拔尖人才”項目，河北省高等學校自然科學青年拔尖人才項目(BJ2016035)，河北省高層次人才資助項目“三三三人才工程”人才培養資助項目(A201400156)

陳偉(1981-)，河北河間人，河北醫科大學第三醫院主任醫師，教授，醫學博士，從事創傷骨科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：dryzzhang@126.com

R318.08

B

1007-3205(2016)12-1466-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.026