非布司他與別嘌呤醇治療痛風隨機對照試驗系統評價

方 芳，王 鵬

(核工業四一六醫院，四川 成都 610051)

非布司他與別嘌呤醇治療痛風隨機對照試驗系統評價

方 芳，王 鵬

(核工業四一六醫院，四川 成都 610051)

目的 評價非布司他治療痛風的安全性與有效性。方法 檢索 Pubmed，The Cochrane Library，EMbase，中文科技期刊全文數據庫(CNKI)，中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)，維普中文科技期刊數據庫(VIP)和萬方數據庫，納入非布司他治療痛風的隨機對照試驗(RCT)。由2位研究人員依據納入與排除標準獨立篩選文獻，提取數據，評估偏倚風險，并交叉核對結果，最后采用Revman 5．3軟件進行 Meta分析。結果共納入7篇文獻。分析結果顯示，非布司他40 mg，80 mg，120 mg組血尿酸（sUA）達標率分別為45．8%[RR＝1．28，95%CI為 1．13～1．46，P＝0．000 1]，65．8%[RR＝1．73，95%CI為 1．61～1．86，P＝0．000 1]，79．3%[RR＝2．11，95%CI為1．87～2．38，P＜0．000 01]，與劑量呈正相關趨勢，與別嘌呤醇組的差異具有顯著性；非布司他(40～120 mg)降低sUA的效果均優于別嘌呤醇[非布司他40 mg組，MD＝1．82，95%CI為0．39～3．25，P＝0．01；80 mg組，MD＝10．21，95%CI為8．93～11．49，P＜0．000 01；120 mg組，MD＝18．33，95%CI為16．23～20．43，P＜0．000 01]；預防期非布司他120 mg組與別嘌呤醇組的痛風發生率有顯著性差異[RR＝1．65，95%CI為1．36～2．02，P＜0．000 01]，非布司他組的痛風發生率顯著高于別嘌呤醇組，80 mg組、非預防期120 mg組與別嘌呤醇組差異無顯著性；非布司他組的不良反應發生率明顯低于別嘌呤醇組[RR＝0．95，95%CI為0．91～0．99，P＝0．03]。而在肝功能損害及嚴重不良反應發生率方面各組均無顯著性差異。結論 非布司他療效與安全性均優于別嘌呤醇。

非布司他；別嘌呤醇；痛風；高尿酸血癥；系統評價

痛風是由于尿酸鹽結晶在關節及周圍組織沉積，引起急性炎癥反應和長期組織損傷的一種關節疾病。控制血清尿酸水平在飽和點(6．8 mg／dL或410 μmol／L)以下，使尿酸鹽處于溶解狀態，是治療痛風的一種思路[1]。歐洲風濕病防治聯合會和中華醫學會內分泌學分會推薦高尿酸血癥患者血尿酸控制目標為 6 mg／dL (360 μmol／L)[2-3]。對于有痛風發作的患者，英國風濕病學會和中華醫學會內分泌學分會推薦血尿酸控制目標為5 mg／dL(300 μmol／L)[4]。

別嘌呤醇又名別嘌醇，是一種廣泛應用于痛風治療的嘌呤類似物，但選擇性較差。通常別嘌呤醇的起始劑量為100 mg／d，常用劑量為300 mg／d。300 mg／d的給藥量在部分情況下，無法將血尿酸水平控制在目標范圍內，增大劑量可能會增加不良反應的發生[5]。非布司他是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，2009年2月美國食品藥物管理局（FDA）批準其上市。較之別嘌醇，非嘌呤類抗痛風藥非布司他具有較高的特異性，可避免出現別嘌呤醇類似的不良反應[5]。有學者對國外非布司他用于痛風的療效與安全性進行了Meta分析[6]，但未納入國內研究。本研究旨在對包括國內研究在內的隨機對照試驗(RCT)進行系統評價，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 納入與排除標準

研究類型：包含1個以上結局指標的隨機對照試驗(RCT)，文獻語種限定為中文、英文。

研究對象：包括痛風和無癥狀高尿酸血癥患者。其中痛風患者符合美國風濕病學會診斷標準[7]，即受影響的關節有尿酸一鈉結晶形成，或滿足美國風濕病學會關于痛風診斷標準12條中6條以上；高尿酸血癥患者血尿酸(sUA)≥8．0 mg／dL。

排除標準：繼發性高尿酸血癥；重度腎功能不全；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)超過正常值上限1．5倍；酗酒。

干預措施：干預組給予非布司他，對照組給予別嘌呤醇。

結局指標：末次隨訪時sUA≤6．0 mg／dL的患者比例，末次隨訪時sUA下降百分比，痛風發生率，不良反應發生率，嚴重不良反應發生率。

1．2 文獻檢索與篩選及資料提取

計算機檢索Pubmed，The Cochrane Library，EMbase，中文科技期刊全文數據庫(CNKI)，中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)，維普中文科技期刊數據庫(VIP)和萬方數據庫。英文檢索以Pubmed為例，檢索策略見表1。以“非布司他”“非布索坦”“隨機對照”等為中文檢索關鍵詞，檢索中文文獻數據庫。文獻檢索、篩選及數據提取分別由2位研究人員獨立進行，然后相互交換結果進行核對。資料提取的主要內容包括：試驗的基本信息(研究題目、刊出時間、國別、樣本量等)，試驗對象的一般資料(年齡、性別、合并癥、既往治療史)，干預措施(參比對象、劑量、給藥頻次、治療時間、隨訪時間)，研究方法學信息(研究設計、納入排除標準等)，結局指標等。

1．3 方法學質量評價

依據Cochrane系統評價手冊V5．1．0對納入RCT的方法學質量進行評價。

表1 檢索策略

1．4 統計學處理

采用Cochrane中心提供的RevMan 5．3軟件對數據進行Meta分析。用 χ2檢驗對納入研究進行統計學異質性檢驗，檢驗水準α＝0．10。若無統計學異質性，則采用固定效應模型進行分析。若存在異質性，則采用隨機效應模型分析或亞組分析。連續變量用均數差(MD)表示效應量，分類變量采用相對危險度(RR)表示效應量，采用95%可信區間(95%CI)。

2 結果

2．1 檢索結果

檢索結果與納入文獻特征：檢索共獲得英文文獻85篇，中文文獻0篇。刪去重復文獻、非RCT試驗、綜述、生物等效性研究等文獻78篇，最后納入符合標準文獻7篇。最終納入7項RCT[8-14]，其中包含3項美國研究、2項日本研究、2項中國研究。均以別嘌呤醇作為參照對象，部分設置有安慰劑組，對非布司他治療痛風或高尿酸血癥的有效性與安全性進行了評價，但在研究持續時間、給藥劑量等方面存在不同，詳見表2。

納入研究偏倚風險評估：見圖1。

表2 納入RCT的基本參數

圖1 納入研究偏倚風險評估

2．2 Meta分析

2．2．1 末次隨訪sUA小于6．0 mg／dL患者比例

納入7項RCT均報道了不同劑量組末次隨訪時sUA＜6．0 mg／dL的患者人數與比例。雖然各RCT設置分組不盡相同，存在一定異質性，但總體來看，相較于別嘌呤醇組，所有非布司他組的sUA達標率更高，即sUA＜6．0mg／dL[RR＝1．56，95%CI:1．46～1．66，P＜0．00001]，如圖2中2．4所示。

圖2 末次隨訪sUA小于6．0 mg／dL患者比例

分別將合并的非布司他40，80，120 mg組與別嘌呤醇組進行分析，sUA達標率分別為45．8%[RR＝1．28，95%CI：1．13～1．46，P＝0．000 1]，65．8%[RR＝1．73，95%CI：1．61～1．86，P＝0．0001]，79．3%[RR＝2．11，95%CI：1．87～2．38，P＜0．00001]，與劑量呈正相關趨勢，與別嘌呤醇組的差異有顯著性。見圖2中2．1，2．2，2．3。

2．2．2 末次隨訪sUA降低比率

7項RCT均報道了試驗對象末次隨訪時的sUA水平，非布司他組sUA降低比率介于32．4%～51．9%，而別嘌呤醇組sUA水平降低比率介于29．7%～36．6%。分別對非布司他40，80，120 mg組與別嘌呤醇組進行對比分析，結果顯示，非布司他組的sUA下降幅度均大于別嘌呤醇組，差異有顯著性[非布司他40 mg組，MD＝1．82，95%CI:0．39～3．25，P＝0．01；80 mg組，MD＝10．21，95%CI:8．93～11．49，P＜0．000 01；120 mg組，MD＝18．33，95%CI:16．23～20．43，P＜0．000 01]。由此可知，不同劑量的非布司他(40～120 mg)降低sUA的效果均優于別嘌呤醇。見圖3。

圖3 末次隨訪sUA降低比率

2．2．3 痛風發生率

在治療痛風時，由于血尿酸水平突然降低，可能會誘發痛風。故在設計試驗時，通常會在治療初始8周給予秋水仙堿、非甾體抗炎藥(NSAIDs)等預防痛風急性發作。納入研究中，APEX，FACT，Huang X在前8周給予秋水仙堿、萘普生、美洛昔康等預防痛風發作。筆者分別對80 mg組、120 mg組進行了Meta分析，發現80 mg組在整個研究過程中，與別嘌呤醇組的痛風發生率無顯著性差異。預防期120 mg組與別嘌呤醇組的痛風發生率有顯著性差異[RR＝1．65，95%CI:1．36～2．02，P＜0．000 01]，非布司他組的痛風發生率顯著高于別嘌呤醇組；而非預防期兩組之間的通風發生率則無顯著性差異。見圖4。

2．2．4 不良反應發生率

分別對非布司他組和別嘌呤醇組總不良反應的發生率進行分析，結果顯示非布司他組的不良反應發生率明顯低于別嘌呤醇組[RR＝0．95，95%CI:0．91～0．99，P＝0．03]。而在肝功能損害及嚴重不良反應發生率方面，均無顯著性差異。見圖5所示。

3 討論

本研究中納入的研究分別來自美國、日本、中國，其中來自美國的研究FACT，APEX，CONFIRMS主要受試對象是白種人，極少數其他人種，而來自日本和中國的研究主要以黃種人為主，這可能是納入研究存在異質性的原因之一。進行分組研究時發現，異質性有所降低，由此推測劑量也是異質性增加的又一原因。另外，低劑量組與別嘌呤醇組的痛風發生率并無顯著性差異，但隨給藥劑量的增大，非布司他組痛風的發生率明顯增加，推測其原因是大劑量非布司他在迅速降低sUA的同時，也導致了痛風的發作，提示臨床使用大劑量使用非布司他時，需密切關注痛風的發生，采取措施，提高患者生活質量。

圖4 痛風發生率

本研究結果顯示，非布司他的不良反應發生率顯著低于別嘌呤醇，但嚴重不良反應發生率及肝功能損害發生率卻無顯著性差異。但有研究發現[14]，使用非布司他患者的心血管不良反應發生率明顯高于別嘌呤醇，但兩者之間的因果關系尚無定論。納入研究可能因為限于樣本量有限、隨訪時間較短等因素，并未提示兩者在心血管不良反應發生率方面的區別。

APEX與FACT的非盲延長期研究EXCEL顯示，保持sUA達標后16～24個月，97%的痛風患者不再需要治療痛風，且痛風結節的縮小54%，大約24個月后，痛風石完全溶解[1]。

[1]Edwards NL．Febuxostat:a new treatment for hyperuricaemia in gout[J]．Rheumatology，2009，48(suppl 2):ii15-ii19．

圖5 嚴重不良反應發生率、總不良反應發生率及肝功能損害發生率

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[12]KamataniN，FujimoriS，Hada T，etal．An allopurinolcontrolled， multicenter， randomized， open-label， parallel between-group，comparative study of febuxostat(TMX-67)，a non-purine-selectiveinhibitor of xanthine oxidase，in patients with hyperuricemia including those with gout in Japan: phase 2 exploratory clinical study[J]．J Clin Rheumatol，2011，17(4 Suppl 2):44-49．

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RCT Review of Febuxostat vs Allopuinol in Treating Gout and Hyperuricemia

Fang Fang,Wang Peng
(No．416 Hospital of Nuclear Industry,Chengdu,Sichuan,China 610051)

Objective To evaluate the safety and effectiveness of febuxostat versus allopuinol for the treatment of gout and hyperuricemia．M ethods The randomized controlled trials(RCT)were got by searching the database including PubMed,the cochrane library,EMbase, CNKI,SinoMed,VIP,and Wanfang．Two investigator independently screened literature,extrcated data and assessed methodological quality of the studies．Then,the data extracting from RCTs were analyzed by the RevMan 5．3．Results 7 RCTs were included in total．The result of meta analysis demonstated that,a significantly greater proportion of subjects receiving febuxostat at any dose achieved the primary end point of sUA levels＜6．0 mg／dl than subjects receiving allopurinol(45．8%[RR＝1．28,95%CI:1．13-1．46,P＝0．000 1],65．8% [RR＝1．73,95%CI:1．61-1．86,P＝0．000 1],79．3%[RR＝2．11,95%CI:1．87-2．38,P＜0．000 01]);at the final visit,all febuxostat doses produced significantly greater percent decreases in serum urate levels from baseline compared with allopurinol[febuxostat 40 mg, MD＝1．82,95%CI:0．39-3．25,P＝0．01;febuxostat 80 mg,MD＝10．21,95%CI:8．93-11．49,P＜0．000 01;febuxostat 120 mg,MD＝18．33,95%CI:16．23-20．43,P＜0．000 01]．The incidence rate of gout in the prophylaxic period of febuxostat 120 mg had statistical ditherence with alloparinol group[RR＝1．65,95%CI:1．36-2．02,P＜0．000 01]．There were no statistically significant differences in the proportion of subjects requiring treatment for gout flares in febuxostat 80 mg and no prophylaxis peroid of febuxostat 120 mg．Moreover,the adverse events incidence of febuxostat was lower than those of allopurinol[RR＝0．95,95%CI:0．91-0．99,P＝0．03]．The incidence of liver function lesion,serious adverse events were similar in all treatment groups．Conclusion Based on current clinical evidence,the safety and effictiveness of febuxostat were better than allopurinol．

febuxostat;allopurinol;gout;hyperuricemia;systematic review

R969．4；R971＋．1

A

1006－4931(2016)11－0013－07

2016－02－10)