替米沙坦防治肝纖維化的研究進(jìn)展

摘要：肝纖維化是由于細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟內(nèi)過(guò)度沉積的病理過(guò)程，最終導(dǎo)致肝硬化或肝功能衰竭，近年來(lái)，隨著人們對(duì)肝纖維化發(fā)病機(jī)制的深入研究，替米沙坦在防治肝纖維化方面取得了很多研究進(jìn)展。本文在復(fù)習(xí)有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)替米沙坦防治肝纖維化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝纖維化；替米沙坦；AngⅡ；TGF-β1；PPAR-γ

慢性肝病是威脅全球人類健康的一個(gè)重要問(wèn)題，每年死于慢性肝病的人數(shù)接近80萬(wàn)[1]。急慢性肝損傷都會(huì)導(dǎo)致肝纖維化（Hepatic Fibrosis）的產(chǎn)生，肝纖維化前期是可以改善乃至完全逆轉(zhuǎn)的，因此控制肝纖維化這一可逆的過(guò)程，對(duì)于慢性肝病尤其是慢性病毒性肝炎的治療以及肝功能失代償?shù)念A(yù)防是有重要意義的。當(dāng)然對(duì)于肝纖維化的防治，首要的還是病因治療，但目前大多肝臟疾病的病因不能徹底根除；即便是直接抗病毒藥物（Direct Antivirus Agents，DAA）上市后，丙型肝炎可以\"治愈\"的今天，單純的病因治療，也不能完全逆轉(zhuǎn)肝纖維化。此外，研究資料證明，即便去除原來(lái)引起肝細(xì)胞損傷的致病因子，肝纖維化進(jìn)程仍可自行延續(xù)，這些更引起人們對(duì)肝纖維化研究的重視。藥物治療仍將是當(dāng)前抗肝纖維化研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

1 肝纖維化的病因

肝纖維化（hepatic fibrosis）是慢性肝臟疾病的常見(jiàn)病理變化，是多種慢性肝病發(fā)展的共同病理基礎(chǔ)，如果持續(xù)發(fā)展會(huì)導(dǎo)致不可逆的肝硬化，甚至最終演變成肝癌[2]。而各種各樣的因素都可以導(dǎo)致肝臟慢性損傷從而引發(fā)肝纖維化，包括病毒感染、藥物或酒精毒性、自身免疫性疾病和代謝疾病。目前認(rèn)為，肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells，HSC）是引起肝纖維化的主要細(xì)胞，HSC的活化并導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的過(guò)度沉積是肝纖維化形成的共同途徑和核心環(huán)節(jié)[3，18]。在肝損傷過(guò)程中，HSC可被多種細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等激活，此外，胰島素抵抗、氧化應(yīng)激引起ROS產(chǎn)生、脂質(zhì)過(guò)氧化物、鐵負(fù)荷及GSH缺失等均可直接或間接激活肝星狀細(xì)胞促使纖維化形成。

2 替米沙坦的藥物機(jī)制

替米沙坦是一種新型的血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensinⅡtype 1 receptor，ATl）阻制劑，是唯一可同時(shí)阻斷AT1受體和激動(dòng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockers，ARB）類[4]。特有異芳香基團(tuán)修飾，具有很強(qiáng)的脂溶性，組織穿透性好；與AT1受體的親和力更高，對(duì)血管緊張素Ⅱ的拮抗作用更強(qiáng)。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的共性在于特異性阻斷血管緊張素ⅡAT1受體，而對(duì)AT2受體及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）幾乎無(wú)作用，因此避免ACEI及血管緊張素Ⅱ逃逸現(xiàn)象；對(duì)緩激肽降解無(wú)抑制作用，可避免ARB的咳嗽、血管水腫等副作用。它同時(shí)是PPAR-γ的部分激動(dòng)劑，替米沙坦分子結(jié)構(gòu)與PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮相似，但無(wú)噻唑烷二酮類降糖藥致水鈉潴留和致肥胖等副作用，對(duì)預(yù)防代謝綜合征和心腦血管病具有重要意義。許多研究證實(shí)，其具有獨(dú)立于降壓作用以外的代謝改善作用，在最近的臨床研究中，患有2型糖尿病的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者服用替米沙坦治療較氯沙坦治療后血清中FFA水平顯著降低，且L/S率提高，表明替米沙坦因其潛在的抑制脂肪在肝臟中沉積的作用而更有益于NAFLD的治療[5]。

3 替米沙坦防治肝纖維化潛在的作用位點(diǎn)

3.1阻止AT1與AngⅡ結(jié)合 AngⅡ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）中發(fā)揮效應(yīng)的主要多肽，通過(guò)促進(jìn)增殖、炎癥和纖維化參與多種慢性疾病的發(fā)展，是重要的致纖維化因子。AngⅡ及其受體AT1在HSC的激活、轉(zhuǎn)化和肝纖維化發(fā)生發(fā)展中可能具有重要的作用，其作用的主要機(jī)制可能在于：①AngⅡ與AT1結(jié)合后可直接促進(jìn)HSC的增殖、加強(qiáng)ECM的分泌效應(yīng)；②AngⅡ與AT-1結(jié)合后對(duì)間質(zhì)纖維母細(xì)胞TGF-β1的分泌具有正性調(diào)控作用，并使未成熟型TGF-β1轉(zhuǎn)化為成熟型，增強(qiáng)TGF-β1的致纖維化作用；③與肝組織炎癥程度的增加及肝內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)[6-7]。AngII幾乎所有的生物學(xué)效應(yīng)均由AT1介導(dǎo)。而替米沙坦是AT1受體阻滯劑，可有效阻止AT1受體與AngII結(jié)合而產(chǎn)生抗纖維化作用。

3.2抑制TGF-β1表達(dá) TGF-β1是一類具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、分化和抑制細(xì)胞增殖等多種功能。被認(rèn)為是肝纖維化形成中的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)質(zhì)。活化的TGF-β1通過(guò)Smad3細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)等途徑不僅能夠促進(jìn)HSC轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，促進(jìn)HSC的激活，而且能增強(qiáng)ECM的合成。最近Zhang等[8]研究指出，替米沙坦通過(guò)抑制TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路從而延遲高血壓左心室肥大大鼠心肌纖維化。Attia等[9]通過(guò)對(duì)曼森血吸蟲(chóng)感染的小鼠進(jìn)行研究證實(shí)，加用替米沙坦可有效減少肝肉芽腫大小，纖維化范圍及血清中TGF-β1的水平。由此可推出替米沙坦可抑制TGF-β1的表達(dá)，從而達(dá)到抗肝纖維化的目的。

3.3促進(jìn)PPAR-γ活化 PPAR-γ是一種核轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)活化蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子、細(xì)胞核因子-κB等作用，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)相應(yīng)多種目標(biāo)基因的表達(dá)。PDGF是目前已知HSC的最強(qiáng)絲裂原。PPAR-γ激動(dòng)劑可抑制PDGF誘導(dǎo)的HSC增值與趨化，可能在維持HSC作為靜止?fàn)顟B(tài)的表型上具有重要作用。據(jù)報(bào)道，PPAR-γ可以通過(guò)一條涉及外源性凋亡途徑的機(jī)制誘導(dǎo)HSCs凋亡，進(jìn)而在活化的HSCs中產(chǎn)生抗增生及抗纖維化的作用[10]。PPAR-γ是一類核激素受體超家族成員，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，不但在脂肪細(xì)胞的分化中起關(guān)鍵作用，還介導(dǎo)脂肪酸氧化及脂質(zhì)代謝，能減輕氧化應(yīng)激引起的肝細(xì)胞損傷。胰島素抵抗與肝纖維化有關(guān)，而最近研究證實(shí)替米沙坦可通過(guò)激活過(guò)氧化物酶殖物活化受體改善小鼠胰島素抵抗作用[11，14]。

3.4抑制TIMPS，激活MMPS 基質(zhì)金屬蛋白酶（metrix metalloproteinases，MMPS）和組織金屬蛋白酶抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPS）在ECM降解過(guò)程中起重要作用。MMPS是一組鋅離子依賴酶，它在ECM降解過(guò)程中起促進(jìn)作用，在心肌纖維化中Ang-II與MMP-1、MMP-2、MMP-9的表達(dá)有關(guān)[12-13]，替米沙坦可有效拮抗Ang-II的作用。TIMPS是一組具有抑制MMPS功能的活性多肽，它通過(guò)抑制MMPS來(lái)阻止ECM的降解。TIMP-1是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、X型膠原的主要降解蛋白酶，在各種生理、病理?xiàng)l件下，對(duì)細(xì)胞外膠原基質(zhì)的降解中起關(guān)鍵作用，而I型膠原是肝纖維化時(shí)的主要細(xì)胞外基質(zhì)成分。TIMP-1能抑制除MMP-4，MMP-9以外所有的MMPS，但主要抑制MMP-1的功能。替米沙坦可以抑制非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝纖維化TIMP-1的表達(dá)，增加MMP-13的表達(dá)，從而具有抗肝纖維化的作用[14]。

3.5阻止iNOS的過(guò)度表達(dá) 一氧化氮（nitric oxide，NO）是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的自由基氣體。在肝損傷過(guò)程中N0在肝臟的病理生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[15]，NO參與各種原因引起的肝臟疾病，且呈現(xiàn)雙重作用。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高濃度的NO可促進(jìn)肝臟損傷，機(jī)制與促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體損傷，抑制蛋白、糖原合成等有關(guān)；而低濃度的NO具有肝保護(hù)作用，機(jī)制與抑制MPT和細(xì)胞凋亡，抑制中性粒細(xì)胞聚集，改善肝臟微循環(huán)等有關(guān)[16]。NO由一氧化氮合成酶（nitric oxide synthade，NOS）催化產(chǎn)生。NOS分為3型，即神經(jīng)型NOS（nNOS），誘生型NOS（iNOS），內(nèi)皮源型NOS（eNOS）。其中iNOS為鈣非依賴性，在正常狀態(tài)下不表達(dá)，一旦表達(dá)則催化持續(xù)產(chǎn)生大量的NO。最近研究指出，iNOS阻滯劑或此部分基因缺失可保護(hù)肝臟免受損害或纖維化[17]。由此可推出iNOS的誘導(dǎo)活化與肝纖維化的進(jìn)程有關(guān)，iNOS可成為抗纖維化潛在的作用靶點(diǎn)[19]。

4 展望

替米沙坦既是AT1受體阻滯劑，同時(shí)也是PPAR-γ受體激動(dòng)劑，較其他ARB類如氯沙坦、坎地沙坦等對(duì)抑制肝纖維化更為有效，但其作用機(jī)制仍不明確。目前替米沙坦臨床主要應(yīng)用于高血壓病、冠心病及糖尿病腎病等[20]，對(duì)于抗肝纖維化的臨床研究尚不充分，需要進(jìn)一步研究及評(píng)價(jià)。

綜上所述，替米沙坦通過(guò)以上潛在靶點(diǎn)，抑制HSC活化、增殖，減少ECM生成，增加降解，在預(yù)防和治療肝纖維化的基礎(chǔ)研究中取得了重要進(jìn)展，其良好的治療效果使得這一藥物有著廣闊的研究前景。相信隨著人類對(duì)肝纖維化基礎(chǔ)與臨床的深人研究，人類一定會(huì)探索出防治肝纖維化的理想、安全的藥物。

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編輯/周蕓霏