國外干細胞治療亂象與監管政策研究

[摘 要] 在過去幾十年里，干細胞療法逐漸引起了各國政府、學界以及公眾的普遍關注。由于技術自身的風險以及倫理沖突等原因，其在發展過程中面臨諸多問題。我國也屢屢出現干細胞治療亂象。為確保干細胞產業健康穩定發展，必須建立嚴格有效的干細胞治療監管機制。本文歸納了當前備受關注的干細胞治療亂象，并在此基礎上總結和分析了美、英、日、韓四國的監管經驗，以資借鑒。

[關鍵詞] 干細胞；治療亂象；監管政策

[中圖分類號] D63 [文獻標識碼] A [文章編號] 1002-8129（2017）01-0072-07

干細胞研究是當今生命科學中關注度較高的前沿領域之一，多次入選美國《科學》雜志每年公布的世界十大科技成果。干細胞技術將在細胞生物學、發育生物學、再生醫學、動植物品種改良及其生物反應器研發、新藥研發與評價等方面扮演十分重要的角色。

2016年8月8日，國務院正式印發了《“十三五”國家科技創新規劃》，干細胞技術被列入戰略性前瞻性重大科學問題。《規劃》指出，要開展干細胞與再生醫學等關鍵技術研究，構建具有國際競爭力的醫藥生物技術產業體系；要將干細胞及轉化列為我國戰略性、前瞻性重大科學問題，實現重大科學突破、搶占世界科學制高點。

然而，經過2012年上半年以行政措施為主要手段的整頓后，我國的非法干細胞治療仍較為普遍。這不僅給接受干細胞療法的患者帶來人身財產損失，而且給醫學界造成嚴重不良影響。2009年和2012年，國際期刊《自然》兩次以頭條文章對中國某些醫療機構提供干細胞療法的做法表達嚴重關切，并“質疑中國干細胞治療的安全性”。為確保干細胞技術及產業健康穩定發展，必須建立嚴格有效的干細胞監管機制。

一、干細胞治療亂象

目前，干細胞治療應用在國內外學界還處于探索階段。對于某些人聲稱的干細胞可以治療中風、小便失禁、肺部疾病，甚至癌癥、肌萎縮側索硬化、帕金森病、自閉癥等一系列疑難雜癥等，醫學研究均尚未證實；目前也沒有證據顯示干細胞提取技術能夠完整、無菌地提取細胞。此外干細胞治療還存在一定風險，如誘發腫瘤，產生免疫反應，導致移植物抗宿主病。

干細胞藥物和治療需要嚴格審批。國內外業界都普遍認同，只有經過醫藥衛生主管部門批準的醫療單位和干細胞治療技術或藥物，才能進入臨床應用。干細胞治療亂象就是指一些醫療機構未經國家藥監機構批準，在不具備充分的科學依據、缺乏透明度、沒有監控機制的情況下，以營利為目的開展干細胞臨床研究和應用項目。

（一）案例：干細胞旅游

近年來，越來越多的病患奔赴海外接受干細胞治療，形成了所謂的“干細胞旅游”（Stem Cell Tourism），其最常見的目的地集中于美國、中國、印度、泰國、墨西哥、德國、巴西等國。一般來說，這些病患極度渴求治愈疾病或改善身體狀況，在本國無法獲取或無力承擔干細胞治療，網絡信息獲取的便利性使他們無法忽視非法醫療機構夸大其詞的推銷和毫無根據的承諾，加之新聞媒體對干細胞療法言過其實的報道[1]，最終促成了海外求醫之旅。上述國家之所以成為“干細胞旅游”熱門目的地，并非因為其干細胞治療技術有多先進，主要是因為其針對干細胞治療的監管相對寬松甚至監管缺位，暴露出或大或小的法律漏洞。[2]

干細胞診所通過互聯網進行的宣傳廣告是誘導患者接受干細胞治療的重要因素。盡管這些診所提供的治療都未經臨床驗證，其安全性和有效性幾乎沒有任何保證，但多達90%的診所言之鑿鑿地聲稱其治療安全可靠，甚至15%的診所聲稱“毫無風險”，多達88%的診所稱其治療有效，其中9%的診所指向了相關的研究出版物以證明其結論。34%的診所會提及其治療過的病患人數，25%的診所還會提供治療結果的相關數據。干細胞診所聲稱可以改善或治愈的病癥五花八門，其中最常提及的疾病是多發性硬化癥、帕金森癥、中風、脊髓損傷、腦癱等目前難以攻克的頑癥，這正好契合了患者的需求。[3]

聲名狼藉的X細胞中心曾是許多病患進行“干細胞旅游”的首選。2007年，一名具有制藥業背景的荷蘭人Cornelis Kleinbloesem在德國創立了這個干細胞診所。由于當時德國的干細胞治療相關法規存有漏洞，允許進行實驗性干細胞治療。正是利用了這一可乘之機，X細胞中心堂而皇之地在德國開業行醫。在其營業期間，X細胞中心治療過成千上萬的海外患者，其干細胞治療最低定價3000歐元，最高可達10000多歐元。X細胞中心的商業性“成功”主要歸功于其利用了將干細胞視為“萬能靈藥”的全球性狂熱，利用了干細胞患者對干細胞治療的高心理預期，通過天花亂墜的宣傳把不切實際的希望販賣給窮途末路的患者和患者家屬。中心網站還分享了病患通過干細胞療法治愈的故事，煽情渲染了干細胞療法創造奇跡的偉力。此外，中心還巧妙通過租用天主教會醫院大樓作為辦公場所來營造可信可靠的印象。[4]

2010年5月，一名10歲的阿塞拜疆男孩在腦部注射干細胞后出現了嚴重的腦出血。三個月后，一名18個月大的羅馬尼亞男嬰在接受類似治療后死亡。星期天電訊報（Sunday Telegraph）對這兩起不良事件進行臥底調查發現，X細胞中心的干細胞療法沒有任何科學數據依據；中心大多數病患數據源自通過電子郵件或電話完成的調查問卷，而不是科學的臨床試驗。德國政府因此對X細胞中心的合法性重新進行審查，同時立即采取行動彌補法律漏洞。X細胞中心于當年關閉。[5]然而不久之后，Cornelis Kleinbloesem故伎重演，利用黎巴嫩的法律漏洞，在其首都貝魯特成立診所Cells 4 health，繼續開展干細胞治療。

（二）亂象原因

干細胞治療亂象是多種因素綜合作用的結果。為了獲取干細胞治療安全、有效的證據，通常需要花費很多年時間進行臨床試驗，且需花費近千萬美元的資金。一些機構為了盡快營利而選擇了非法經營的“捷徑”。非法機構的虛假聲稱促使患者產生擺脫痛苦病癥的迫切渴望；加上新聞媒體嘩眾取寵的報道、對專家話語的扭曲轉述，以及社會知名人士目的曖昧的推薦，共同促成了患者不切實際的希望。民眾普遍缺乏專業的宣傳教育，正規醫療衛生機構和專業學會對干細胞療法的風險揭示和警示不足，信息嚴重不對稱。此外，監管機構的法規不嚴謹、政策不明晰或執行不到位，都會被不法之徒加以利用。

二、各國監管經驗

由于干細胞臨床應用遠未達到成熟階段，非法干細胞治療嚴重損害了患者利益，一些國家也紛紛在探索中建立干細胞應用監管機制和措施，對干細胞治療的安全性、干細胞技術臨床應用的監控和管理愈加重視。其中，美國、歐盟、日本、韓國等國的干細胞技術發展較為領先，相應的監管政策也較為完善。

（一）美國做法

美國在干細胞研究領域保持著全球領先地位。雖然由于宗教信仰和政黨政見不統一等原因，干細胞研究幾經廢立，但隨著美國新政策的解禁和產業界對干細胞治療的大力支持，美國干細胞產業呈現加速發展的態勢。

FDA把干細胞定義為“人體細胞、組織以及細胞和組織產品（HCT/Ps）”。干細胞臨床試驗、干細胞治療、干細胞產品生產、銷售等環節均由FDA下屬的生物制品評估與研究中心（CBER）負責監管。美國的干細胞產品審批過程和時間與其他生物制品藥品一致。總的來說，其監管重點集中在三個方面：限制從捐贈者到接受者傳染病傳播的風險；建立生產質量管理規范，使感染的風險降到最低；收集干細胞制品在加工過程中的安全性及有效性證明。[6]

CBER根據風險的等級采用分級分類管理模式，以確保細胞產品的安全性和有效性。異體來源、經過復雜處理制備的、非同源使用的細胞產品（351產品）7受到嚴格監管，必須通過和藥品一樣的審評審批程序才能投入臨床使用。即此類細胞產品須在經過嚴格的Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期臨床試驗，并且在結果可靠的前提下向FDA提交生物制品許可證申請（BLA）或新藥申請（NDA），獲得審批后才可進入市場。自體來源、未經體外細胞復雜處理、同源使用的細胞產品（361產品），包括人造血管、腱、精液等。這類細胞產品可由執業醫師作為“醫療操作”（practice of medicine）“醫療程序”（medical procedure）的一部分在患者身上使用，而無需FDA批準。[8]

FDA還出臺了指導企業及臨床試驗研究的技術性指南。根據指南規定，適用PHS Act 361的產品必須只能經過最低限度的處理（minimal manipulation），即通過簡單的手術步驟取自患者身體并置回患者體內，且沒有和水、晶體和保鮮劑以外的物質或器械結合使用。[9]

但是，探究當前美國干細胞治療亂象，可以發現監管法規的不明晰是一個重要的原因。根據法律規定，細胞產品是否經過“復雜處理”，是判斷其為351產品或361產品的重要標準，因而也是決定其是否需要經過FDA批準的關鍵因素。但到底什么程度的處理堪稱復雜，多么微小的處理堪稱最低限度，法律和指南都沒有予以明確而不容置疑的界定或者進行完整而不容混淆的羅列。此外，指南還有豁免條款。指南指出，如果某組織從病患身上取出，并在同一手術過程中重新注入病患體內，那么該組織就被視作361產品，而無需滿足其他要求。一些制藥公司和非法診所就利用了這寫法律漏洞來謀利。他們聲稱自己生產或采用的是僅僅經過簡單處理制備的361產品，無需經過審批。此外，通過同情用藥（compassionate use）機制10，臨床研究之外的身患絕癥或無藥可救的患者可以使用在研干細胞產品。

（二）歐盟做法

在干細胞治療應用的監管上，歐盟于2004年頒布有關人體組織和細胞研究及應用的母指令，為捐贈、獲得、測試、加工、保鮮、儲存和分配人體組織和細胞制定的質量和安全標準，為成員國相關立法提供了一個制度框架；2006年頒布2個技術指令，為成員國相關立法提供了詳細的技術基準。2008年12月，歐盟開始實施新型醫療產品11（advanced therapy medicinal products， ATMP）法規Regulation（EC） No 1394/2007。該法規定，如果細胞療法中所使用的細胞已經過超過最小限度的處理、或這些細胞的用途有別于其在人體內的一般功能，那么這種細胞療法應被定義為醫療產品。[12]干細胞產品是新型醫療產品，新型醫療產品規范適用于所有干細胞產品。該法還規定，具有醫療設備性質的新型醫療產品須通過集中審批程序上市；成立新型醫療委員會（CAT），對新型醫療產品評估進行評估，為新型醫療產品分類提供科學建議，為臨床研究設計提供建議，對臨床研究質量和非臨床早期數據進行認證；不同產品需滿足特定的技術要求、風險管理和可追溯要求；對中小企業提供特別激勵政策。[13]

歐洲藥品管理局（EMA）和新型醫療委員會（CAT）負責審查干細胞治療產品上市許可申請。特殊情況下也可以采取單項評估的方式獨立評估技術或制品的有效性和安全性。干細胞產品審查時間與其他醫療產品一樣，評估最多需要210多天，由歐盟集中審查。[14]

此外，和美國類似，在兩種情況下，未經審批的在研干細胞產品可以獲得ATMP法規的豁免，由臨床試驗以外的患者使用。一是同情用藥機制，二是允許專業醫生將包含患者本人干細胞的私人訂制的醫療產品作為“醫療操作”（medical practice）在患者身上使用。[15]

新型醫療產品的臨床試驗由各成員國自行監管。各國還須采取措施確保干細胞產品的生產企業符合母指令要求。英國在干細胞技術產品及藥品監管上成立了人體組織管理局（HTA）及藥品和保健產品監管署（MHRA）兩個監管機構。HTA監管應用于臨床治療中的組織和細胞；從這些細胞和組織中獲得的產品，歸類為醫藥產品，則由MHRA監管。HTA規定干細胞基礎研究和臨床應用的各種標準，負責監督干細胞采集、處理、儲存、分配以及患者的知情同意和臨床治療；MHRA是衛生部的執行機構，屬于政府機構，負責監管干細胞產品的生產、加工、銷售、評估及授權、不良反應監測。[16]

（三）日本做法

由于積極的社會支持和不斷增長的社會投資，目前日本擁有眾多世界級領先的干細胞研究項目。同時，日本政府支持研究所和大學從事干細胞產品及技術研究，鼓勵聘用精通西方專利系統、有海外工作經歷的專家，對日本研究機構提供干細胞專利應用戰略咨詢。

2014年11月以前，日本根據《藥事法》規范細胞和組織醫療產品上市。干細胞產品可作為藥品或醫療器械申請上市。為了提升再生醫療的安全性，日本于2013年通過了《再生醫療安全性確保法》。同時，由于原有《藥事法》的規定已不再適應再生醫療細胞產品的特點，日本對其進行修訂，并將其更名為《日本藥品、醫療器械和其他醫療產品法》。隨著2014年11月兩部法律實施生效，日本干細胞監管體系發生重大變革。

《再生醫療安全性確保法》的適用對象為所有安全性和有效性尚未得到證實的細胞治療技術，不僅包括研究機構關于干細胞療法的臨床試驗，也包括常規操作中使用經過處理的細胞進行治療的細胞療法，如使用免疫細胞治療癌癥或干細胞美容等。已被證實安全性和有效性的療法，如器官移植不在該法規范范圍內。

該法根據干細胞療法對人體潛在風險的高低程度將其分為三類，不同分類的干細胞療法的臨床試驗申請須經過不同的審批程序。第三類技術是低風險等級，醫療機構須向經認證的再生醫療委員會提交該療法的臨床試驗計劃。計劃獲批并提交至厚生勞動省后方可進行臨床試驗。第二類技術為中風險等級，醫療機構須向經認證的專門的再生醫療委員會提交該療法的臨床試驗計劃。該委員會應具備第三方機構的獨立性，并掌握較高的審評技術。計劃獲批并提交至厚生勞動省后方可進行臨床試驗。第一類技術為高風險等級。醫療機構的臨床試驗計劃獲再生醫學委員會批準并提交至厚生勞動省后，厚生勞動省后可將臨床試驗計劃延期至多90天。在此期間，厚生勞動省可就臨床試驗計劃的恰當性咨詢健康科學委員會（Health Science Council）。如果計劃不符合厚生勞動省設定的安全標準，申請機構應更改計劃。使用誘導多功能干細胞和胚胎干細胞的治療和研究被劃分第一類技術。

該法將醫療機構或營利設施使用的經過處理的細胞定義為特別處理細胞，而不屬于《日本藥品、醫療器械和其他醫療產品法》所定義的再生醫療產品。營利設施進行細胞處理必須獲得厚生勞動省頒發的許可證，而醫療機構須發布公告。該法還允許醫療機構的醫生在營利設施進行細胞處理，以此促成研究機構和業界在研究初期階段的交流合作，在細胞處理方面加速創新技術投入使用，同時保證其安全性和有效性。[17]

《日本藥品、醫療器械和其他醫療產品法》主要對再生細胞醫療產品（regenerative medical product）的生產和上市進行規范。干細胞產品屬于醫療再生產品。干細胞產品生產企業須向日本藥品與醫療器械管理局提交上市申請，由厚生勞動省進行審評。再生醫療產品既可通過一般的新藥審批途徑上市，也可在臨床試驗初期，在驗證產品的安全性、并預期產品有一定的有效性之后，獲得“有條件的限時上市”（conditional time-limited marketing authorization）。但產品上市后仍需繼續驗證其安全性與有效性才能獲得二次批準，最終正式上市。通過后者可以大大加快審批速度，在確保安全性的前提下使患者盡早獲得治療。[18]

（四）韓國做法

韓國政府大力支持投資干細胞研究，韓國總統把干細胞產業形容為國家經濟的“新增長引擎”。在韓國干細胞研究領域推動發展的同時，韓國還相應成立“國家干細胞銀行”，以此進一步推動干細胞領域的生產、儲存以及管理的標準化構建。[19]

2013年，韓國食品藥品局提升為韓國食品藥品安全部（Korean Ministry of Food and Drug Safety，MFDS），負責制定、修訂干細胞的相關法規和指南，行使細胞治療產品的審批權。韓國將干細胞產品歸類于細胞治療產品（cell therapy products， CTPs），作為生物制品來管理。干細胞產品須先進行新藥臨床試驗申請，經批準后進入I期、II期和III期臨床試驗階段，驗證其安全性和有效性。通過臨床試驗后，方可提出新藥上市許可申請。經批準后才能上市。[20]

為了加速干細胞產業化發展進程，韓國國會議員曾多次提議立法縮減干細胞產品的臨床試驗過程，此后韓國政府推出了關于推進干細胞產業投資發展的政策，簡化干細胞治療產品授權的過程。[21]其中，對干細胞產品在同行評審數據公布之前予以上市批準、允許III期臨床試驗階段的干細胞產品進行銷售的措施飽受爭議。222011～2012年，當時的韓國食品藥品管理局（KFDA）在短短半年時間里批準了三款干細胞藥物，盡管KFDA堅稱已采用國際最佳標準對這些干細胞藥物進行安全性和有效性驗證，但如此迅速的審批過程仍引發了國內外學界的質疑。

三、結論

有效的監管機制和監管科學的發展往往相對滯后于新興技術和產業的發展，干細胞技術的情況也是如此。現階段世界范圍內尚未形成針對這一新興療法的有效監管措施。

從美、英、日、韓對干細胞研究與應用的監管情況可以看出：

不少國家的藥監機構都認識到現有的藥品監管體系未必適用于干細胞產品，一些國家或地區近年開始改革現有監管體系或就干細胞單獨立法，如歐盟于2008年開始實施新型醫療產品法規，日本于2014年底開始實施《再生醫療安全性確保法》和修訂后的《日本藥品、醫療器械和其他醫療產品法》。

根據風險等級進行分級管理是干細胞監管的主要特點，高風險干細胞產品須通過和藥品一樣的審評審批程序才能上市，低風險干細胞產品在一定條件下可視為“醫療操作”、“醫療程序”，無需監管機構審批。其中日本對干細胞臨床試驗也采取分級管理。

根據多數國家規定，判斷某干細胞產品是否低風險的標準之一是，該干細胞是否僅僅經過最低限度處理。但對于哪些操作是最低限度處理，各國的規定都比較含糊。

高度重視干細胞產業化發展的日本和韓國都采取了加速干細胞產品審評的措施，但這些措施是否會影響產品安全性和有效性驗證還有待考察，如何在產業發展和公眾安全中取得平衡仍是亟待解決的問題。

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[7]351產品適用《公共衛生法》第351節的規定，361產品適用第361節的規定。

[8]Hermes Taylor-Weiner， and Josh-

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[9]Ibid.

[10]2009年，FDA設立了“同情用藥”機制，即“拓展研究中藥物在治療中的使用”（EAIDFTU）。同情用藥申請程序的啟動需要滿足一個先決條件——負責治療這位患者的臨床醫生和制藥企業愿意為了救治這名患者而向FDA提出申請。但隨后，美國出現了幾起患者利用社交媒體爭取公眾支持的轟動事件，旨在向藥廠施壓，以獲得他們的實驗藥物。專家認為，同情用藥并不是一個簡單通用的解決方案，有違公平原則，而且同情用藥不能取代臨床試驗。

[11]又譯作先進醫療產品、新興醫療產品等。歐盟定義的新型醫療產品包括：體細胞療法治療產品（somatic cell therapy medical product）、基因療法治療產品（gene therapy medical product）、組織工程化產品（tissue engineered product）。

[12]Casimir MacGregor， Alan Petersen， Megan Munsie. Regulation of unproven stem cell therapies – medicinal product or medical procedure？[EB/OL].

[13]Srinivasan N. Kellathur， Huei-Xin Lou. Cell and tissue therapy regulation： Worldwide status and harmonization[J]. Biologicals， 40，2012.

[14]Future Science Group. European Medicines Angency， CAT Secretariat US Food and Drug Administration [J]. Regen Med， 2011， 6.

[15]Casimir MacGregor， Alan Petersen， Megan Munsie. Regulation of unproven stem cell therapies – medicinal product or medical procedure？[EB/OL].

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[18]Ibid.

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[21]Il-Hoan Oh. Regulatory issues in stem cell therapeutics in Korea： efficacy or efficiency？[J]. The Korean Journal of Hematology， 2012，（2）.

[22]Alexy Bersenev. Stem cell therapy industry is booming in Korea[EB/OL] http：//stemcellassays.com/2012/07/stem-cell-industry-korea/ [2016-7-14]

[責任編輯：彭 亮]