BE試驗主體放寬后的冰與火

“我們非常愿意做BE試驗，但不一定能做好。”這句話出自還未通過GCP認證，但現在也可以承接BE試驗的臨床機構的一位醫生。“到沒有經驗的機構和醫生那里去做，我們心里肯定是一百個不愿意。”這句話則出自山東一家大型上市藥企的臨床研究中心人士。這是BE試驗實施主體放寬后，在有需要的制藥企業與沒做過BE的臨床試驗機構之間存在的一個面相。

CFDA局長畢井泉在2月27日國新辦舉行的新聞發布會上透露，仿制藥一致性評價辦公室已經接到參比制劑備案申請4000多件，備案品種700多個。本土藥企的一致性評價已經到了關鍵時刻，被國家劃定需要在2018年底前完成這項工作的289個品種都陸續進入BE試驗階段。而伴隨到來的還有國內臨床試驗資源緊張成為最大瓶頸的聲音。

2月9日，《國務院辦公廳關于進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》發布。其中，為解決臨床資源緊張的問題，“允許具備條件的醫療機構、高等院校、科研機構和其他社會辦檢驗檢測機構等依法開展一致性評價生物等效性試驗，實施辦法另行制定。”

這一新動作被業內認為是在臨床資源上“撕開了口子”。但在BE臨床資源緊張的問題上，出現了兩種不同的聲音。上述藥企臨床研究中心人士是認為緊張的一方，他說：“公司今年計劃完成30多個項目的BE試驗，但現在臨床資源成了主要瓶頸。”而江蘇的一家大型上市藥企人士則認為：“目前三甲醫院資源是比較緊張，但沒到‘搶破頭’的程度。有實力、有意愿去做BE試驗的企業并不多。”

“7·22”后進行過大量臨床試驗稽查工作的第三方稽查公司經緯傳奇董事長蔡旭柳說：“現在能做BE的大約只有50多家醫院，一個醫院的臨床試驗基地每年最多可以做20個。”目前國內獲得GCP資格認證的醫院總數不到500家，因此BE試驗實施主體放寬，客觀上會帶來臨床資源的放量。

面對臨床試驗資源的新增量，受訪的申辦方藥企均表示出不同層面的擔心，而CRO企業看到的是機會來了。更重要的是，在很多人從國家在BE試驗上的備案制和實施主體放寬到“具備條件”即可，看到了中國臨床試驗未來的一個可能走向：徹底變革臨床試驗管理方式，取消GCP認證。

兩種擔憂

“到不成熟的機構做BE試驗，風險就完全轉移到我們身上了。”上述臨床研究中心人士直言這是面對臨床資源擴增時的最大擔憂。沒有經驗或者完全沒有做過BE試驗的機構和醫生，意味著整個試驗過程中需要更嚴格和全面的質量控制，但客觀上出錯的風險的確更大。而“7·22”以來的臨床自查核查更加劇了藥企對于潛在風險的恐懼。

這位藥企人士說：“到現在，臨床自查核查中數據的規范性衍生出來的科學性和真實性之爭，還是沒有一個清晰的界定。雖然出臺了指導原則，但現實檢查人員之間，各自的判斷標準并不統一。”可以感覺到，在臨床試驗數據現場核查的結果判定上，藥企作為申辦方并不認為有關科學性和規范性的討論足夠充分，但同時他們似乎又不敢與核查人員據理力爭。

但問題還是老問題。醫院作為臨床試驗實施主體，“7·22”風暴洗禮讓它們發生的變化，更多被認為是反向的。從外在看，機構不再接受臨床試驗項目，大幅提高BE試驗價格；從內在看，臨床試驗基地仍然是醫院的“雞肋”部門，人財物投入依舊不足，醫生仍然要面對高負荷的日常工作，GCP意識和對于BE試驗的認識也沒有根本性改觀。一位業內人士表示 “7·22”之后，醫院端存在的問題并沒有解決，還在消化學習之中。

能進入BE階段的品種顯然是藥企在一致性評價工作的重中之重。加之費用已上漲到600萬元左右，藥企對于在哪兒做BE試驗十分敏感也在情理之中。

對于上述藥企臨床研究中心人士的擔憂，方恩醫藥董事長張丹直言：“本來就是要藥企作為申辦方承擔更多責任啊。”BE試驗實施主體放開之后，藥企作為申辦方全面把控臨床試驗過程和質量就變得更為迫切和重要。而這與“7·22”以來的政策和監管行動中對于藥企的要求，取向一致。

但就目前的臨床試驗大環境，蔡旭柳表示上述問題的確是BE試驗實施主體放寬后存在的風險點，也可能在實際操作過程中發生變數。

到“具備條件”的機構開展BE試驗，在上述江蘇一家大型上市藥企人士有過親身經歷后還存在另一個擔憂—等BE通過的產品進入臨床使用階段，一線的醫生們如果不認可完成相應產品BE試驗的機構怎么辦？

他舉了一個例子。“一個是北京協和醫院做完BE試驗的產品，一個是在連云港第一人民醫院做完BE的產品，市場認可度能一樣嗎？”之前的經歷告訴他，結果是不一樣的。這家企業有一款仿制外企原研、治療血液疾病的產品，BE試驗的完成地是位于天津市的一家大型公立三甲血管病醫院。但是，當這款產品進入一線使用時卻陷入尷尬。“沒聽說過這家醫院”或者“為什么不挑個有名點的”之類的疑問此起彼伏。

最終，這家企業選擇開展“頭對頭”對照試驗等多個措施才讓臨床上的質疑得到消解。“國內的醫生對于仿制藥還是會質疑的。”因此，完成BE試驗時所在的機構也會成為影響產品在市場中的一種無形資產，“BE試驗做完以后，實現銷售才是目的”。在接下來去哪兒做BE試驗的選擇中，這家企業基本不考慮去“新開放”的機構。

下一步全面放開？

“最可怕的是企業沒有選擇權。”蔡旭柳這樣說道。BE試驗從實行備案制到現在有條件地放開，可以看出企業正在獲得期待許久的自由選擇權。但同樣的是，權利越大，責任越大。

為最大程度降低風險，山東某上市藥企目前的做法是，計劃先將少數相對簡單的BE試驗項目交給新機構做，而且“都是熟悉的大醫院。還要搭配公司里有經驗的人，再加上成熟的CRO公司。”

BE試驗實施主體放寬，也激發了現有市場的活力和可能。作為國內一家CRO公司的負責人，張丹說：“2016年，我們一個BE試驗都沒接。現在政策放寬了，機會也來了。”在張丹看來GCP培訓和流程管理與控制，是正規CRO公司的強項，而且面對目前具備臨床試驗經驗和能力的人才緊缺問題，業務遍及全球的CRO可以全球招聘和調配自己的人才資源，也因此更有優勢。上述江蘇藥企人士也認為隨著新市場機會的出現，不排除以后出現服務更好、具有品牌影響力的第三方BE臨床試驗機構出現。

現在大家都在等待有關BE試驗實施主體放寬的具體文件細則。不論有著怎樣的擔憂，大多數受訪者在一個問題上表達了相似的看法：BE試驗的新動作可能是中國整個臨床試驗管理變革的開始，取消GCP認證也不再遙不可及。張丹說：“先拿BE試驗做個開始，驗證一下。然后逐步擴展到其他臨床試驗。取消GCP認證，轉而強調受試者保護和數據的真實完整可溯源也符合ICH國家的通行原則。”