基于癌癥基因組圖譜篩查卵巢漿液性囊腺癌相關基因*

李典鶴， 黃昌男， 李 奇

(1東北師范大學醫院內科，吉林 長春 130024； 2首都醫科大學附屬北京天壇醫院臨床醫學研究實驗室，北京 100050)

·短篇論著·

基于癌癥基因組圖譜篩查卵巢漿液性囊腺癌相關基因*

李典鶴1， 黃昌男1， 李 奇2△

(1東北師范大學醫院內科，吉林 長春 130024；2首都醫科大學附屬北京天壇醫院臨床醫學研究實驗室，北京 100050)

目的： 利用全基因組表達譜芯片篩查與卵巢漿液性囊腺癌發生相關的基因，對在卵巢漿液性囊腺癌發生過程中可能參與的基因間的信號轉導通路進行分析。方法:選取癌癥基因組圖譜(TCGA)數據庫中卵巢漿液性囊腺癌的Affymetrix GeneChip Human Exon 1.0 ST Array數據共16張,分別為卵巢漿液性囊腺癌組8張和正常組8張，篩選出差異表達基因，并進行基因本體(gene ontology, GO)分析和信號通路分析，構建卵巢漿液性囊腺癌相關基因間的信號轉導通路，分析網絡中具有重要作用的基因。結果:共篩選出1 144個在卵巢癌中差異表達的基因，其中表達上調的基因有747個，表達下調的基因有397個。GO分析得到上調差異基因的顯著性功能分析結果362項，下調差異基因的顯著性功能分析結果160項(P<0.05)。其中包括與腫瘤發生相關的基因功能有細胞周期、DNA復制、細胞增殖、細胞凋亡、細胞黏附等。信號通路分析得到45個顯著上調信號通路和14個顯著下調信號通路(P<0.05)。其中參與腫瘤發生相關的信號通路主要有細胞周期、P53信號通路、DNA復制、腫瘤中的信號通路、PI3K-Akt信號通路、ECM-receptor 信號通路、細胞黏附因子、細胞凋亡等。挑選顯著性基因功能和信號通路分析的交集基因229個，構建顯著性GO與信號通路基因間信號轉導網絡。分析發現CDK1、PLK1、MCM3和PGK1這4個基因在卵巢癌的基因調控網絡中具有重要作用。結論:卵巢漿液性囊腺癌中有大量差異表達基因，差異表達的基因在多個與腫瘤發生密切相關的信號通路中發揮重要的調控作用。

卵巢漿液性囊腺癌； 基因芯片； 差異表達； 基因功能； 信號通路

卵巢癌的發病率僅次于子宮頸癌和子宮內膜癌，是女性生殖系統致死率最高的惡性腫瘤，占所有因癌癥死亡女性患者的3%。卵巢癌的特點是起病隱匿，約85%患者首次診斷多為晚期，易播散轉移，術后易復發和易產生化療耐藥等。隨著手術和化療水平的提高，卵巢癌患者的生存率雖然得到了改善，但總體預后仍然不好，在晚期患者中5年生存率還不足30%，而早期患者的5年生存率為90%左右，可見卵巢癌的早期診斷至關重要[1]。雖然大量的研究試圖闡述和解釋卵巢癌患者致病的具體原因，但卵巢癌發生、發展及轉移的分子生物學機制目前仍不清楚。因此，深入研究卵巢癌的發病機制，闡明卵巢癌細胞侵襲和轉移的分子機制，具有重要的臨床應用價值[2-3]。

卵巢癌分為漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌和惡性宮內膜樣癌3種類型。其中漿液性囊腺癌是最常見的卵巢惡性腫瘤，占卵巢癌的40%～60%。本研究采用基因芯片技術，篩查卵巢漿液性囊腺癌組織中差異表達的基因，為探尋新的有效的卵巢癌診斷、治療和預后監測的分子標志物和治療靶點，提供研究基礎。

材 料 和 方 法

1 材料

癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)計劃數據庫中卵巢漿液性囊腺癌的Affymetrix GeneChip Human Exon 1.0 ST Array芯片數據共16張，分別為卵巢漿液性囊腺癌組8張和正常卵巢組8張。該芯片可以檢測20 000個基因，比較完整地覆蓋了人全基因組表達譜。

2 主要方法

2.1 差異基因的篩選 將腫瘤組數據與正常組數據進行比較，每組8張表達譜芯片，篩選差異基因。采用適合小樣本數據(小于30)，利用隨機方差模型(random variance model，RVM)修正的t檢驗，對卵巢漿液性囊腺癌和正常組表達譜芯片數據進行比較，計算基因間的顯著性水平(Pvalue)和誤判率(false dicovery rate, FDR)。按照：(1)P<0.05；(2)上調或下調倍數(fold change)≥2或≤0.5進行篩選，得到差異基因。

2.2 基因功能的顯著性分析(GO analysis) 基因本體(gene ontology, GO)是基因功能國際標準分類體系。根據實驗目的篩選差異基因后，研究差異基因在GO中的分布狀況，將闡明實驗中樣本差異在基因功能上的體現。GO analysis對差異基因等按GO分類，并對分類結果進行基于離散分布的顯著性分析、誤判率分析、富集度分析，得出與實驗目的有顯著聯系的、低誤判率的、靶向性的基因功能分類，該分類即導致樣本性狀差異的最重要的功能差別。通過該分析有可能找到導致性狀變化的重要功能，并且找到該功能所對應的基因。

2.3 信號通路的顯著性分析(pathway analysis) 細胞信號通路是多個蛋白質間相互作用，共同調節細胞功能和代謝活動的過程。Pathway analysis是通過對差異基因按照信號通路的主要公共數據庫KEGG和GenMap來進行分類，對信號通路中的基因進行基于離散分布的顯著性分析，得到與實驗目的有顯著聯系的信號通路分類。該分類即導致樣本差異的最重要信號通路。

2.4 基因間的信號轉導通路(Signal-Net) 利用數據庫KEGG中的信號傳遞通路以及基因之間的作用關系，取差異基因，構建基因間的信號轉導網絡，通過信號轉導網絡得到基因間的一個相互作用關系，并從網絡中篩選出網絡的關鍵節點基因，正是這關鍵的節點基因的差異表達，導致其下游基因的差異表達，及信號傳遞的通路的改變，從而表現出相應的樣本狀態。

結 果

1 卵巢漿液性囊腺癌中差異表達基因的篩選

將腫瘤組與正常組芯片分析數據進行比較，篩選差異基因，共篩選出1 144個在卵巢漿液性囊腺癌中差異表達的基因，其中表達上調的基因有747個，表達下調的基因有397個。卵巢漿液性囊腺癌中表達上調10倍以上的基因，及表達下調10倍以上的基因如表1、2所示。

根據芯片數據分析的差異表達結果，分別對差異基因進行聚類分析，得到差異基因的聚類分析圖(圖1)。差異表達的基因以不同顏色劃分，紅色表示腫瘤組與正常組比較，基因表達上調，綠色表示基因表達下調。依據mRNA的表達情況，16例標本被分為2組，前8列為卵巢漿液性囊腺癌組，后8列為正常卵巢對照組，與卵巢漿液性囊腺癌組織和正常卵巢組織的分類一致，說明差異表達的mRNA具有腫瘤組織特異性。橫行被分成2大類，根據每一基因分別在卵巢漿液性囊腺癌和正常卵巢組織的表達水平，表達差異顯著的基因，被歸為上調基因和下調基因。由聚類分析圖可見紅色和綠色形成顯著的4大塊，腫瘤組和正常組形成了明顯的聚類群，層次聚類分析顯示，組內數據關系接近，基因表達存在著明顯不同的聚類。

表1 卵巢漿液性囊腺癌中表達上調大于10倍的基因

Table 1.The up-regulated genes (fold change>10) in ovarian serous cystadenocarcinoma

No.GenesymbolGenBank_IDFoldchange(C/N)1CXCL10NM_00609526.122MT1GNM_01494021.813PBKNM_00114246218.494DEPDC1NM_03340718.115CXCL11NM_19835316.806KIAA0101NM_00609114.707CCNB2NM_14517113.958CDK1NM_00116457913.789HIST1H3CNM_03364513.4110CTCFLNM_00627512.9211CHEK1NM_00512512.9112TOP2ANM_00116634712.6313TPX2NM_00278411.3914HIST1H3INM_03364511.1215HIST1H3BNM_15227710.9416DLGAP5NM_01498210.81

2 構建卵巢漿液性囊腺癌相關基因之間的信號轉導網絡

根據篩選出在卵巢漿液性囊腺癌差異表達的基因，構建相關基因之間的信號轉導網絡，網絡構建的方法和步驟如圖2所示。

首先，將卵巢漿液性囊腺癌和正常卵巢組之間的差異表達基因，基于GO數據庫進行基因功能注釋，分析差異基因所體現的顯著性功能。按照顯著性篩選的標準P<0.05，得到上調差異基因具有362個顯著性功能，下調差異基因具有160個顯著性功能。其中包括與腫瘤發生相關的基因功能有細胞周期、DNA復制、細胞增殖、細胞凋亡、細胞黏附等。

其次，基于KEGG數據庫，對卵巢漿液性囊腺癌和正常卵巢組之間的差異基因參與的信號通路進行分析，按照P<0.05進行篩選，得到45個顯著性的上調信號通路和14個顯著性的下調信號通路。其中參與腫瘤發生相關的信號通路主要有：細胞周期、P53信號通路、DNA復制、腫瘤中的信號通路、PI3K-Akt信號通路、ECM-receptor 信號通路、細胞黏附因子、細胞凋亡等。

表2 卵巢漿液性囊腺癌中表達下調大于10倍的基因

Table 2.The down-regulated genes (fold change<0.1) in ova-rian serous cystadenocarcinoma

No.GenesymbolGenBank_IDFoldchange(C/N)1CRISP3NM_0060610.00722OVGP1NM_0025570.0263FAM216BNM_1825080.0314MS4A8BNM_0314570.0345MORN5NM_1984690.0496EFCAB1NM_0245930.0567PGRNM_0009260.0568C6NM_0000650.0579LRRC46NM_0334130.05710TPPP3NM_0161400.05711RSPH1NM_0808600.06212TEKT1NM_0532850.06413CDHR3NM_1527500.06514DNAH9NM_0013720.06515DYNLRB2NM_1308970.06516SPAG6NM_0124430.06517ENKURNM_1450100.06918STOML3NM_1452860.06919AKAP14NM_1788130.07120WDR16NM_1450540.07521KIAA1324NM_0207750.07522KCNRGNM_1994640.07623FAM81BNM_1525480.07824TUBA4BNM_0060000.07925SPATA18NM_1452630.08126ZNF295-AS1NM_0010984020.08127CCL21NM_0029890.08228TSPAN8NM_0046160.08429NDE1NM_0176680.08530ZCCHC12NM_1737980.08631CCL15NM_0329620.08732SERPINA6NM_0017560.09233CAPSLNM_1446470.09434NELL2NM_0011451080.096

然后，根據基因功能與基因信號通路分析結果，挑選顯著性GO與信號通路分析中共有的基因取交集，得到基因功能和信號通路分析的交集基因229個。

Figure 1.The hierarchical clustering analysis of differentially expressed genes. Each column represents 16 samples: 8 ovarian serous cystadenocarcinoma (OV) and 8 normal ovary samples; each row represents one mRNA probe. The expression levels are represented as follows: red, high expression; green, low expression.

圖1 差異基因的聚類分析圖

最后，利用KEGG數據庫中，信號通路的基因之間、基因產物之間的作用關系，通過數據庫搜索分析，得到每個基因與其它基因的作用關系，可全面發現目標基因群之間的相互作用關系，定位上游蛋白和下游蛋白，而后構建顯著性GO與信號通路基因間的信號轉導網絡，見圖3。

Figure 2. Schematic overview of the work flow for construction of the intergenic signal transduction network.

圖2 基因間信號轉導網絡的構建方法

3 卵巢漿液性囊腺癌相關基因信號轉導網絡中起重要作用的基因

本研究通過研究差異基因間的信號轉導過程，得到網絡中信號轉導中樞。分析卵巢漿液性囊腺癌相關基因信號轉導網絡，用介數中心數(betweenness centrality)表示每個基因的中介能力，介數中心數是指：網絡中進行傳遞信號，對某個基因的依賴性的大小，或是該基因與網絡中的其它基因進行相互作用的控制能力。介數中心數越大，表明該基因參與更多的基因間的信號傳遞，說明其調控基因間相互作用的能力越大。某個基因與其他基因相互作用的多少以度(degree)來表示，degree的大小代表該基因與其他基因作用的多少。利用網絡中基因的betweenness centrality和degree可以得到網絡中起重要作用的關鍵基因，見表3。

由表3可以看出， 周期蛋白依賴性激酶1(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)和polo樣激酶1(polo-like kinase 1,PLK1)基因的度最大，表示與其他基因相互作用的數目最多，分別為34和31。微型染色體保持復合體組分3(minichromosome maintenance complex component 3，MCM3)和磷酸甘油酸酯激酶1 (phosphoglycerate kinase 1，PGK1)基因的介數中心數最大，是中介能力比較強的基因，在整個基因相互作用網絡中處于一個關鍵節點的位置。CDK1、PLK1、MCM3和PGK1基因是位于卵巢漿液性囊腺癌相關基因信號轉導網絡中具有重要作用的基因。

討 論

本研究采用Affymetrix GeneChip Human Exon 1.0 ST Array基因芯片技術對卵巢癌基因表達譜進行分析，該基因芯片是最強大的全轉錄組研究工具。

Figure 3.Intergenic signal transduction network. The dot node: gene; red: up-regulated; purple: down-regulated. The dot area represents the betweenness centrality.

圖3 基因間信號轉導網絡

表3 卵巢漿液性囊腺癌相關基因信號轉導網絡中的關鍵基因

Table 3.The key genes contained in the intergenic signal transduction network (betweenness centrality>0.0005)

No.Genesym-bolStyleBetweennesscentralityDegree1MCM3Up0.0024252PGK1Up0.0024213OATUp0.0018254CDK1Up0.0016345XPO1Up0.0012266RFC2Up0.0011217CDC45Up0.001178DLDUp0.00087119PCNAUp0.000851810PLK1Up0.000833111MCM7Up0.000802412SKP2Up0.000731113SRSF7Up0.000711514RDXUp0.000681015FANCD2Up0.000681916FN1Up0.00061617MSH2Up0.000582418CDK2Up0.000521319EIF2AK2Up0.00052520ANAPC10Up0.0005010

該款芯片中覆蓋了550萬個探針，其中包括所有經典的轉錄本，并包含了能夠預測出的所有可能基因轉錄形式。為此，利用GeneChip Human Exon 1.0 ST Array能夠研究基因在所有狀態下不同產物的真正性質和數量，從而為深入研究疾病形成機制、疾病診斷以及治療靶點提供全面的轉錄水平檢測。

TCGA 最初由美國國立癌癥研究所和美國國立人類基因組研究所采用分階段的策略來啟動，它通過利用大量臨床標本，進行大規模基因組測序和基因芯片檢測，全面分析癌癥的分子基礎。該項目收錄了20多種癌癥全基因組和轉錄組表達譜，卵巢漿液性囊腺癌作為TCGA最早研究的3種腫瘤之一，收集了大量的樣本和各種類型的數據，并對外開放部分數據(https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga)，TCGA是對卵巢癌研究的一個非常重要的數據庫資源[4]。

本研究結果顯示，在卵巢漿液性囊腺癌組織中發現1 144個差異表達基因，其中747個上調基因，397個下調基因。在表1中，趨化因子配體10 (chemokine ligand 10，CXCL10)的上調倍數為26.12倍，明顯高于其它上調基因。已有研究發現，CXCL10基因在卵巢癌中高表達，可作為卵巢癌治療和預后的生物標志物[5]。除表1和2中所列表達上調10倍以上的基因和表達下調10倍以上的基因以外，本研究還發現乳腺癌易感基因2(breast cancer suscepbility gene 2,BRCA2)在卵巢漿液性囊腺癌中表達量下調；垂體腫瘤轉化基因1(pituitary tumor transforming gene 1，PTTG1)在卵巢漿液性囊腺癌中高表達。王莉等[6]報道，BRCA2 mRNA和蛋白在卵巢癌組織的表達量均低于正常卵巢組織，提示BRCA2基因在卵巢癌的發生發展中起一定的作用。劉潔等[7]報道，在卵巢癌細胞中，采用siRNA干擾PTTG1基因表達，抑制腫瘤細胞增殖，誘導細胞凋亡，提示PTTG1可作為卵巢癌基因治療的候選靶點。本研究結果也提示CXCL10 、BRCA2和PTTG1基因在卵巢癌發生發展過程中可能起到關鍵作用。

根據構建的卵巢漿液性囊腺癌相關基因參與的信號轉導網絡，分析發現CDK1、PLK1、MCM3和PGK1這4個基因在卵巢漿液性囊腺癌的基因調控網絡中具有重要作用。GO分析和信號通路分析結果表明：CDK1主要參與細胞周期調控、DNA復制、P53信號通路、細胞凋亡、細胞遷移等信號通路；PLK1主要參與細胞周期調控、細胞增殖、細胞分裂、細胞凋亡、蛋白磷酸化等信號通路；MCM3主要參與細胞周期、DNA復制等信號通路；PGK1主要參與代謝途徑、氨基酸的生物合成、糖異生等信號通路。在本研究中，我們篩查到CDK1、PLK1、MCM3和PGK1基因在卵巢漿液性囊腺癌組織中高表達，為研究其在卵巢漿液性囊腺癌發生、發展過程中的作用及分子機制提供了實驗基礎。

已有研究表明，CDK1[8]與卵巢癌細胞增殖相關，可以作為預后標志物；PLK1[9]也是卵巢癌的一個預后標志物，MCM3是卵巢癌[10]和黑色素瘤[11]預后不良的標志物。而PGK1基因在卵巢癌中的功能尚未見報道。PGK1是糖酵解梅，催化糖酵解反應的重要步驟，可以將磷酸基團從1, 3-雙磷酸甘油酸轉移至ADP，生成ATP和3-磷酸甘油酸酯[12]。PGK1參與腫瘤生物學進程[13]、血管生成[14]、哺乳動物細胞核的DNA復制和修復[15-16]、腫瘤的轉移[17]等。近期研究表明，PGK1與許多惡性腫瘤的發生、發展相關，包括胰腺癌[18]、肝癌[19]、胃癌[20-21]、乳腺癌[22]等。PGK1在卵巢漿液性囊腺癌組織中表達上調，在基因間信號轉導網絡中，具有重要的調控作用，推測其可能在卵巢漿液性囊腺癌發病、腫瘤轉移和預后等生物學進程中發揮重要的作用。

本研究結果對于深入研究卵巢漿液性囊腺癌的分子機制，尋找新的診斷標志物和有效治療靶點，提供了基礎研究和實驗基礎。

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(責任編輯： 盧 萍， 羅 森)

Gene microarray analysis of ovarian serous cystadenocarcinoma-related genes based on TCGA

LI Dian-he1, HUANG Chang-nan1, LI Qi2

(1DepartmentofMedicine,HospitalAffiliatedtoNortheastNormalUniversity,Changchun130024,China;2CoreLaboratoryforClinicalMedicalResearch,BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China.E-mail: 77liqi@sohu.com)

AIM: To detect the differentially expressed genes associated with ovarian serous cystadenocarcinoma (OV) by microarray and to analyze the participated signaling pathway. METHODS: We analyzed 16 datasets of Affymetrix GeneChip Human Exon 1.0 ST Arrays from The Cancer Genome Atlas (TCGA), including 8 OV and 8 normal ovary samples. The function of differential genes was determined by pathway and gene ontology (GO) analysis. The probable functions of the key genes were predicted according to intergenic signal transduction network. RESULTS: The 1 144 genes were identified as distinctively expressed in OV (P<0.05), 747 of which were up-regulated and 397 were down-regulated. The GO analysis results showed that the altered genes were involved in 362 up-regulated and 160 down-regulated significant functions (P<0.05) related to cell cycle, DNA replication, cell proliferation, cell apoptosis, cell adhesion, etc. The pathways of the different genes were involved in the 59 enrichment-related pathways (P<0.05), 45 of which were up-regulated and 14 were down-regulated. Among the 59 pathways, cell cycle, P53 signaling pathway, DNA replication, pathways in cancer, PI3K-Akt signaling pathway, ECM-receptor signaling pathway, cell adhesion molecules and cell apoptosis were related to tumor genesis, development and metastasis. As a result, 229 genes with significant functions and pathways in GO and pathway analysis were selected to construct signal transduction network (Signal-Net), 4 of which,CDK1,PLK1,MCM3 andPGK1, were found to play key roles in OV signal regulation network.CONCLUSION: The OV shows abundant differentially expressed genes that play key roles in cancer-related signal pathways.

Ovarian serous cystadenocarcinoma; Gene chip; Differential expression; Gene function; Signaling pathway

1000- 4718(2016)12- 2276- 07

2016- 06- 03

2016- 10- 08

國家自然科學基金資助項目(No. 81303268)；北京市自然科學基金資助項目(No. 7152098)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.12.026

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△通訊作者 Tel: 010-67098545; E-mail: 77liqi@sohu.com