陳新月：慢性乙型肝炎的治療定目標(biāo)比定療程更重要

本刊記者：陳詞

陳新月：慢性乙型肝炎的治療定目標(biāo)比定療程更重要

本刊記者：陳詞

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陳新月：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師，國際醫(yī)療部主任，中華醫(yī)學(xué)會肝病分會全國委員，北京醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會主任委員。研究方向為慢性肝炎抗病毒治療臨床及機制。對慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎個體化治療具有豐富的經(jīng)驗。承擔(dān)及參加國家、北京市重點課題研究多項，發(fā)表核心期刊論文70余篇，SCI收錄17篇。任《中華肝臟病雜志》、《中華實驗及病毒學(xué)雜志》、《臨床肝膽病雜志》、《中國肝臟病雜志》 、《傳染病信息》、《北京醫(yī)學(xué)》等多種雜志編委及中央北京市干部保健專家。

記者：陳教授，您好！我們都知道慢性乙型肝炎（CHB）的治療是一個長期過程，但大部分患者都希望能在固定療程內(nèi)實現(xiàn)停藥，那么對于CHB的治療療程的選擇是固定還是不固定呢？

陳新月：對于CHB患者來說，當(dāng)然希望固定療程，而且越短越好，但是CHB特別難治，短時間解決不了問題，所以需要長療程。從2005年、2010年、2015年這3個版本的中國慢性乙型肝炎診療指南來看，推薦治療的療程越來越長，以e抗原陽性乙肝為例，要求總療程至少4年，即達(dá)到e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換后需要鞏固治療3年，因為停藥早容易復(fù)發(fā)。但是多長療程才是合適的，對于不同的患者肯定不盡相同。所以我認(rèn)為對于CHB的治療更應(yīng)該考慮是否達(dá)到了可以停藥的目標(biāo)，而不是人為制定的療程。之所以不建議固定療程是因為不同的個體病情不一樣、對治療的反應(yīng)性不一樣、達(dá)到的治療目標(biāo)也不一樣。如果能夠達(dá)到既定的治療目標(biāo)，且停藥后不復(fù)發(fā)，那么治療目標(biāo)顯得比療程更重要。對于肝硬化、肝癌患者來說，因為病情較重，沒有治療終點，不在本文討論之列。

以有抗病毒治療指征的HBeAg陽性、HBeAg陰性CHB患者為例，一般患者均有強烈的停藥意愿，希望能通過短時間治療且停藥后不復(fù)發(fā)。但以目前的抗病毒治療效果及治療策略而言難以達(dá)到又快又好的愿望。目前針對慢乙肝的病原治療藥物有干擾素（普通干擾素和長效干擾素）和核苷（酸）類似物兩種，核苷（酸）類似物針對HBV DNA的復(fù)制比較有效，但獲得停藥終點的幾率相對較低，往往需要長期治療，否則停藥后易復(fù)發(fā)。而干擾素相對來說療程比較固定，獲得停藥終點的幾率相對較高，但總體療效均不能令人滿意。當(dāng)然這兩種藥物均是各大乙肝指南推薦的用藥，但對于一個個體而言似乎與藥物關(guān)系不大，得看藥物治療結(jié)果是否達(dá)標(biāo)。HBeAg陽性的CHB患者，達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后，至少要鞏固相當(dāng)長一段時間，才能試著停藥。HBeAg陰性的CHB患者，可靠的停藥目標(biāo)不是HBV DNA抑制和轉(zhuǎn)氨酶正常，而是要追求更高的治療目標(biāo)——HBsAg轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換。

記者：如果定目標(biāo)不定療程，勢必會有一部分患者的療程會非常長，臨床如何把握呢？

陳新月：確實如此，如果定目標(biāo)不定療程，為了追求預(yù)定的治療目標(biāo)，只有延長療程來爭取。具體多長療程會使療效最大化，不同患者個體化差異很大，臨床很難統(tǒng)一。對于延長療程，我們有一個建議，那就是以療效和安全為原則。既要看療效，也要看安全性。定期對安全性進(jìn)行評估，包括：血常規(guī)、腎功能、甲狀腺功能、精神狀態(tài)及B超的肝臟形態(tài)學(xué)評估。治療的有效性通常是看HBsAg滴度的下降情況。只有又安全又有效的患者才是值得延長療程、追求更高治療目標(biāo)的。如果一個患者采用干擾素和核苷（酸）類似物聯(lián)用的方式，雖然效果較好、HBsAg進(jìn)行性下降，但是由于患者耐受性較差或經(jīng)濟(jì)問題不能繼續(xù)原方案，可以先停掉干擾素，繼續(xù)使用核苷（酸）治療。如果同時停掉核苷類，那么必然會復(fù)發(fā)，核苷（酸）類藥物能夠維持原已取得的成果，待機體休整一段時間或經(jīng)濟(jì)情況允許后，再聯(lián)用干擾素，在原已經(jīng)較低的HBsAg滴度基礎(chǔ)上，實現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰。這種個體化的治療方案雖然總療程很長，但兼顧到患者的不同情況，避免病情反復(fù)、避免走回頭路。所以應(yīng)定目標(biāo)不定療程，安全有效作為原則，追求更高的治療目標(biāo)。

記者：如何制定治療目標(biāo)呢？大部分CHB患者都會有追求最高治療目標(biāo)的愿望，您怎么看呢？

陳新月：治療終點的確定，因人而異，以目前的治療手段及治療策略，絕大部分患者難以達(dá)到HBsAg轉(zhuǎn)陰。首先要看患者的疾病情況，如果是HBeAg陽性慢乙肝患者，基本的追求目標(biāo)從“大三陽”變成“小三陽”，即要在HBV DNA轉(zhuǎn)陰的基礎(chǔ)上獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，然后再鞏固一段時間，追求滿意的終點就可以試行停藥了。但是值得注意的是，在干擾素治療患者，特別是長療程治療的患者往往HBsAg滴度會隨之下降，如果HBsAg滴度在48周內(nèi)下降1 log或者絕對值＜100IU/ml，那么也可以試著追求更高的治療目標(biāo)，即－HBsAg轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)換。我們不僅要“雪中送炭”，更要“錦上添花”，那么一定不能放過追求臨床治愈的機會。

記者：對于HBsAg轉(zhuǎn)陰的患者，隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)，是按原來的方法治療嗎？

陳新月： 患對于HBsAg轉(zhuǎn)陰的者，應(yīng)盡量治療到出現(xiàn)保護(hù)性抗體——即抗-HBs。目前尚不知道抗-HBs滴度達(dá)到多高或者鞏固多長時間才不會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。以我們自己僅有的一些臨床經(jīng)驗，如果抗-HBs達(dá)到300mIU/ml（至少＞100mIU/ml），鞏固治療半年，那么復(fù)發(fā)率非常低（＜4%）。我們觀察到的HBsAg轉(zhuǎn)陰后出現(xiàn)復(fù)發(fā)大約有兩種情況，再治療的方法也不相同，一種是停藥后HBV DNA及HBsAg均再次陽性，這種可以在隨訪的早期即HBsAg滴度較低時再次啟動干擾素加核苷（酸）治療，一些患者重新獲得HBsAg轉(zhuǎn)換后停藥療效仍可穩(wěn)定維持；另一種是僅HBV DNA陽性，而HBsAg陰性甚至抗-HBs仍處于較高水平，如經(jīng)檢測可以發(fā)現(xiàn)是HBV S區(qū)變異所致，這種復(fù)發(fā)的治療只能是核苷（酸）維持治療，因為原來的中和保護(hù)性抗體已經(jīng)失去了保護(hù)性。