唐紅：乙肝特殊人群的治療

本刊記者：陳詞

唐紅：乙肝特殊人群的治療

本刊記者：陳詞

人物檔案

唐紅：教授、博士生導師，國家杰出青年基金獲得者?，F任四川大學華西醫院感染性疾病中心主任，生物治療國家重點實驗室感染性疾病研究室主任，中華醫學會感染病學分會常委，中華醫學會肝病學分會常委，四川省醫學會感染病專委會主任委員，四川省醫學會肝病專委會候任主任委員。

從事感染性疾病的教學、醫療和科研工作20余年，曾先后赴日本和美國從事HBV分子生物學研究。在感染性疾病特別是各型病毒性肝炎及肝硬化的診斷和治療，以及病原微生物的檢測方面有豐富的經驗。作為課題負責人先后承擔國家杰出青年科學基金1項、“863”課題1項、“973”分課題3項、“十一五傳染病重大專項”2項、“十二五傳染病重大專項” 2項和自然科學基金課題8項，抗感染藥物多中心臨床研究課題30余項。發表論文及綜述200余篇，其中SCI論文100余篇。曾先后獲四川省科技進步一、二、三等獎，中華醫學科技獎三等獎，獲四川省第四屆青年科技獎、四川省十大杰出青年科技人才獎、政府特殊津貼。先后任Virology Journal、Liver International、《中華肝臟病雜志》等10余種雜志的編委。

對于慢乙肝患者而言，我們主要有以下幾個比較值得關注的特殊人群：

1、處于疾病本身的特殊階段的患者，比如肝硬化、肝衰竭、肝癌人群。

（1）肝硬化患者

中國乙肝相關肝硬化的患病人群是相當大的，因此這個人群的治療還是比較受到關注的。我國2015年新版慢乙肝防治指南針對乙肝肝硬化患者抗病毒治療的指征放寬并簡化了抗病毒治療適應證，只要存在肝硬化的客觀依據，無論ALT和HBeAg情況，HBV DNA陽性患者均建議積極抗病毒治療。這里需要強調的是，對于普通HBV DNA檢測陰性的肝硬化患者應盡量完善高精度HBV DNA檢測。甚至有指南提出對于失代償肝硬化患者而言，只要HBsAg陽性，應考慮抗病毒治療。對這類患者優先推薦選用強效低耐藥的核苷(酸)類似物（NAs）ETV或TDF進行抗病毒治療。對于肝硬化患者，長期抗病毒治療是至關重要的。

（2）肝衰竭患者

無論是急性、亞急性和慢加急性肝功能衰竭患者，只要HBsAg陽性或HBV DNA陽性，應盡早應用NAs抗病毒治療，建議ETV或TDF這類強效低耐藥的NAs進行抗病毒治療。需要強調的是對于這類患者抗病毒治療一定要“早”、“強”、“長期”；不能等到肝衰竭中晚期再抗病毒；不能選用不能快速抑制病毒的藥物；更不能隨意停藥、短期服藥。

（3）肝癌患者

目前大家對于HBV相關肝癌逐漸有了更深入的認識。對于HBV相關的HCC患者，外科手術切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導致HBV復制活躍 ，因此HBV抗病毒治療是肝癌綜合治療中的重要組成部分。而且有效的抗HBV治療能夠盡量減少殘存的好的肝細胞再發肝癌。

2、不同的年齡階段人群，比如兒童、妊娠期的孕婦等。

（1）兒童患者

兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不推薦抗病毒治療。對于肝功能異常者，需謹慎觀察一段時間以判斷有無自發血清學轉換。對于進展期肝病或肝硬化患兒，應及時抗病毒治療。對于兒童慢性乙肝患者在啟動抗病毒治療之前，需全面評估治療的利益與風險，更需關注的是藥物安全性及長期治療的耐藥性問題。2歲以上的兒童能夠應用普通IFN、LAM和ETV，12歲以上的兒童還可以選擇ADV和TDF。

（2）妊娠期的孕婦

隨著中國二胎政策的開放，越來越多的慢乙肝患者面臨妊娠的問題。主要涵蓋孕前、孕中和孕后幾個方面的問題。若為慢性HBV攜帶者，可考慮先懷孕；若為比較年輕的慢乙肝患者，懷孕需求沒有那么急迫，若有治療適應癥，盡量在孕前應用IFN或NAs治療，以期在孕前6個月完成治療，停藥后再考慮懷孕的問題。如果患者為慢乙肝，且年齡較大，妊娠需求急迫，無法等到停藥后再懷孕，這種就必須和患者溝通好，并且選用妊娠B級類的藥物（如替諾福韋酯或替比夫定）進行抗病毒治療。 如果患者原本為慢性HBV攜帶者，在孕中出現了肝炎活躍，同樣在告知風險后選用妊娠B級類的藥物進行抗病毒治療。還有一個慢乙肝患者母嬰阻斷的問題，只要母親為HBV感染者，所有小孩出生后必須使用乙肝疫苗聯合高效價乙肝免疫球蛋白方案進行HBV母嬰傳播阻斷。當然這個方案，可以阻斷85%以上的HBV母嬰傳播，但是對于HBV病毒載量較高的患者（大于2x106IU/ml）阻斷失敗的概率相對較多，為進一步減少母嬰傳播的可能，HBV病毒載量較高的患者在孕后期（24-28周）可以進行妊娠B級類的藥物的抗病毒治療。具體的藥物，要根據醫生的意見和自身實際情況來抉擇。當然還有藥物的安全性問題，從目前的數據來看，還沒有發現因為母親服用藥物對嬰兒產生影響，當然進一步觀察長期的安全性還是很有必要的。

3、合并其他疾病的人群，比如乙肝合并感染丙肝的患者，或者有其他疾病需要服用免疫抑制劑的患者。

（1）HBV、HCV合并感染人群

由于中國HBV、HCV感染的人群均有較大的基數，因此乙肝合并丙肝病毒感染并不是一個罕見的問題。這種類型的患者總體特點是：丙肝病毒的復制比乙肝相對更“強勢”，一般的患者有時候乙肝DNA還處于陰性，在考慮優先治療的時候，就要考慮是哪個病毒占主要的地位。如果是以丙肝占主，也就是HCV-RNA陽性，而HBVDNA為陰性，肝功能異常，這個時候我們就是先治療丙肝。以前的話，我們就是直接進行干擾素治療，因為干擾素本身就具有治療乙肝的功能，如果效果不是很好，那么就加上核苷（酸）類藥物；如果兩個病毒DNA都呈現陽性，先治療丙肝之后，說不定會發現患者只是一個乙肝攜帶者；如果仍舊兩個病毒都是活躍的，那么就不能單單只使用干擾素，還需要加核苷（酸）類藥物進行聯合治療。不過，DAA出現之后我們也可以將丙肝治療之后，再來看乙肝復制的情況。當然因為目前DAA還未在中國上市，而且合并用藥太多的話說不定也會產生一定的副作用。

（2）使用免疫抑制劑的人群

指南對于這類人群的治療意見也是分了層次的，一個是表面抗原陽性的，無論DNA和轉氨酶的情況如何，只要你使用化療或者激素、免疫抑制劑都要進行抗病毒治療，避免乙肝的激活。既往的觀點對于核心抗體陽性，表面抗原和DNA都是陰性的患者，大家可能覺得沒什么問題，但是最近幾年，越來越多的證據顯示如果是用那種比較強的免疫抑制劑，特別是B細胞單抗之類的制劑，已經發現有很多案例由于使用這種強抑制劑，導致了表面抗原陰性的人群HBV的激活甚至導致重肝的發生。所以即便表面抗原為陰性的患者，如果要使用類似的免疫抑制劑應該預防性的使用。甚至還有更積極的觀點，即使是三個抗體呈陽性，如表面抗體、e抗體、核心抗體為陽性的患者，也就是既往感染者，在使用強的免疫抑制劑時也有可能再次出現乙肝激活的情況，這部分人群也應該積極關注。

總體而言，藥物的選擇對這些特殊的人群，比如肝硬化患者、重肝類人群、使用免疫抑制劑人群，都是推薦的強效低耐藥的藥物；對于妊娠患者而言，都要選用妊娠B級藥物。