警惕！乙型肝炎背后的幫兇
——脂肪肝

文·尹有寬（復旦大學附屬華山醫(yī)院）

警惕！乙型肝炎背后的幫兇
——脂肪肝

文·尹有寬（復旦大學附屬華山醫(yī)院）

兩個小故事

王女士，48歲，體型偏胖，三年前體檢查出肝功能異常，B超檢查有中度脂肪肝，乙肝大三陽，HBV DNA為 1.44×108拷 貝 /ml，ALT為203U/L，AST為177U/L，給予恩替卡韋治療三個月后檢查ALT降至97U/L，AST為83U/L，但是HBV DNA為3.07×105拷貝/ml。醫(yī)生建議控制飲食，但她并沒有重視。一年后的復診檢查結(jié)果，HBV DNA降到9.88×104拷貝/ml后就降不下去了，雖然ALT、AST復常了，但B超提示重度脂肪肝。王女士終于重視起一直被自己忽略的脂肪肝，嚴格控制飲食，三個月后復診，HBV DNA降到了2.03×102拷貝/ml，B超檢查顯示脂肪肝也減輕。醫(yī)生告訴她要繼續(xù)保持，控制飲食。但是隨著病情的逐步好轉(zhuǎn)，王女士又管不住嘴，結(jié)果體重反彈的同時， B超提示脂肪肝也有再加重的跡象。王女士堅持控制體重和抗病毒治療，一年半后，乙肝大三陽成功轉(zhuǎn)為小三陽，至今仍然在堅持鞏固治療中。

小劉，27歲，體重90kg。體檢查出肝功能異常，B超檢查有脂肪肝，HBV DNA為8.63×107拷貝/ml，ALT為 178U/L，AST為132U/L。醫(yī)生考慮ALT升高可能是因為脂肪肝引起，遂建議他先控制飲食，三周后再來檢查。小劉嚴格按照醫(yī)生叮囑的挑選食譜，體重降到了86kg，復查結(jié)果：ALT降至32U/L，AST為24U/L，說明肝功能異常的確是由于脂肪肝導致。醫(yī)生告訴小劉，他現(xiàn)在正處于乙肝的免疫耐受期，即乙肝病毒和他的自身免疫系統(tǒng)目前仍然相安無事，不需要太過憂慮，但需要定期檢查隨訪。小劉改變了自己的飲食習慣，還去健身房定期鍛煉。一年后把體重降到75kg，并堅持定期復查肝功能和B超。

ALT升高就應(yīng)該抗病毒嗎？

前面兩個病例，都是乙肝合并脂肪肝患者?，F(xiàn)在對于慢性乙肝的治療，很多患者，甚至有些醫(yī)生都有這樣的誤區(qū)，就是生搬硬套指南標準，一旦HBV DNA陽性，同時ALT升高到兩倍或兩倍上限以上，就給患者抗病毒，完全不考慮患者是不是可能有脂肪肝或其他肝臟疾病引起肝功能異常。以至于很多患者其實并沒有達到抗病毒治療標準，卻盲目的開始抗病毒治療，結(jié)果療效并不理想，甚至有些患者即使使用一線強效藥物抗病毒，也會發(fā)生應(yīng)答不佳，甚至耐藥，給患者及其家屬造成了很大的心理壓力和精神影響。

ALT升高到底是不是抗病毒的適應(yīng)證呢？我們說，是，又不是。其中關(guān)鍵就是ALT升高的誘發(fā)原因。如果的確是乙肝病毒誘發(fā)的肝功能異常，導致ALT達到正常值兩倍或兩倍上限以上，毫無疑問應(yīng)當進行抗病毒治療，且往往ALT越高，療效會越好。但若ALT升高不是乙肝病毒引起的，卻盲目抗病毒，患者無法取得良好的治療效果。所以，對于初次檢查發(fā)現(xiàn)ALT升高的患者，需要先排除其他病毒感染、藥物肝和脂肪肝等其他原因引起的ALT升高。

我國脂肪肝的發(fā)病率在不斷增加，使乙肝合并脂肪肝的比例也在不斷上升。其發(fā)病原因及類型有兩種情況：第一是乙肝患者合并脂肪肝，大多處于乙肝的穩(wěn)定期，突然發(fā)胖，體重增加，與多吃含糖食品與膏脂厚味有關(guān)；第二是先有脂肪肝，因ALT升高才發(fā)現(xiàn)慢性乙肝，50%～80%的患者血清ALT呈輕度或中度升高。乙肝合并脂肪肝的多數(shù)患者無明顯癥狀，或僅有少數(shù)患者出現(xiàn)乏力、腹脹、肝區(qū)脹痛。脂肪肝會影響人的肝功能，導致ALT升高，如果乙肝合并脂肪肝患者不對其加以重視，往往造成診斷時的誤判。

在我的臨床實際診治體會中，有相當一部分“看似”達到抗病毒標準的初治患者，但B超有明顯脂肪肝，一般我會讓他們回家控制飲食，不吃油膩和甜食，每日雞、鴨、魚肉等蛋白質(zhì)控制在150～200g以下，并且主食不增加，多吃素菜，短期內(nèi)大部分體重會每周下降1kg以上，三周后再來檢查肝功能，大多ALT都會恢復正常，使這些患者避免了錯誤的抗病毒治療。但是對于這一類患者，需要提醒他們堅持控制飲食，適當鍛煉，并且不能忘記每年數(shù)次的定期監(jiān)測隨訪，HBV DNA、肝功能、甲胎蛋白和B超是必查項目，要做到對他們的病情保持長期不間斷的掌控，以免慢性乙肝突然發(fā)病而不自知，延誤了正確的抗病毒時機。如果ALT不下降或反而上升，考慮是乙肝病毒所致，半個月后再次復查肝功能，若ALT仍然升高者，考慮開始抗病毒治療。

乙肝合并脂肪肝，抗病毒療效不好嗎？

慢性乙型肝炎患者抗病毒治療依從性良好，服用的也是強效一線抗病毒藥物，沒有耐藥，但HBV DNA遲遲壓不下去。排除部分對抗病毒藥物應(yīng)答不佳的患者，相當一部分患者是脂肪肝在背后作祟。

脂肪肝會加速肝病進展，并影響患者對抗病毒治療療效。國內(nèi)外臨床研究都發(fā)現(xiàn)，與單純的慢性乙肝患者相比，脂肪肝會導致藥物的抗病毒作用明顯下降，且治療時間延長。國內(nèi)有研究表明，慢性乙肝合并脂肪肝與單純慢性乙肝患者替比夫定抗病毒治療1年HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為70%和86%，ALT復常率組分別為60%和84% 。此外，有大量臨床研究數(shù)據(jù)證明，合并脂肪肝的慢性乙肝患者，更容易發(fā)生肝硬化及肝癌。其中，脂肪肝引起的患者ALT異常是一重要因素。在這種情況下，很多醫(yī)生可能為了保險，就盲目的給患者更換抗病毒治療方案，其實大可不必。我們知道，在慢性乙肝抗病毒治療過程中，頻繁換藥對患者并沒有好處，特別是這種脂肪肝合并慢性乙肝的患者，換藥往往并不能解決實際問題，治標不治本。要根治這一類患者的問題，還是要回到清除肝內(nèi)脂肪上來。醫(yī)生應(yīng)該嚴格要求患者管住嘴，控制體重，爭取將肝內(nèi)脂肪明顯減輕甚至消失。這時候，再來看抗病毒療效，如果還是不佳，再考慮換藥。

脂肪肝如何對乙肝患者抗病毒治療產(chǎn)生影響？

乙肝病毒并不是直接對人體肝細胞造成損傷，但是大量乙肝病毒寄存在人體肝細胞中，在疲勞、熬夜等情況下卻會激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)，會對被乙肝病毒寄存的肝細胞識別為“生病”的壞細胞進行“清除行動”。這樣一來，大量有乙肝病毒寄存的“生病”肝細胞就被人體自身免疫系統(tǒng)破壞，導致肝臟必須不斷合成新生的肝細胞自我修復，而部分乙肝病毒卻會從被“破壞”的“生病”肝細胞中，轉(zhuǎn)寄存到新生肝細胞中，使新生的肝細胞再次含有乙肝病毒而被人體免疫系統(tǒng)“識別”破壞。長久以往，人體肝臟不堪重荷，肝臟反復長期炎癥病變，導致纖維化，甚至肝硬化，甚至肝癌的發(fā)生。

乙肝病毒誘發(fā)人體免疫系統(tǒng)的主要靶向目標是HBsAg和HBcAg，這兩個含量越高，越可能激發(fā)人體自身的免疫清除系統(tǒng)。而人體肝臟內(nèi)的脂肪堆積，會變相“掩護”HBsAg和HBcAg的存在，讓人體自身免疫系統(tǒng)不容易識別出這兩個“元兇”。這樣一來，患有脂肪肝患者的人體自身免疫系統(tǒng)就相對于沒有脂肪肝的患者更不容易激活，不激活免疫系統(tǒng)，肝細胞和乙肝病毒就處于“和平共處”、“互相平衡”的免疫耐受階段。所以往往同時患有脂肪肝和慢性乙肝的患者，要比單純患慢性乙肝的患者不易發(fā)病，就算發(fā)病，ALT水平也往往相對較低。此外，由于人體肝細胞內(nèi)大量堆積著脂肪，不僅會壓迫肝細胞，使其變形，也會影響到肝細胞內(nèi)部乙肝病毒的合成速度，所以往往合并脂肪肝和慢性乙肝的患者，其HBV DNA病毒載量也要較單純慢性乙肝患者偏低。

萬事皆有兩面性，脂肪肝的確會延緩慢性乙肝的發(fā)病，但一旦發(fā)病后，還會影響到慢性乙肝的治療。除此之外，脂肪肝本身也會對肝細胞造成損傷，長久的脂肪肝本身會導致不同程度的肝纖維化，甚至肝硬化發(fā)生。脂肪肝會影響干擾素治療慢性乙肝患者的療效。有細胞實驗研究證明，受到脂肪壓迫變形的肝細胞，不僅影響病毒的合成，同時一樣會影響核苷（酸）類似物干擾病毒合成的能力。肝細胞脂肪變后，大量脂肪沉積于肝細胞引起肝臟功能紊亂，破壞肝臟正常結(jié)構(gòu)并使抗病毒藥物與含病毒的肝細胞膜的接觸面積減少，導致了更為廣泛的藥物分布及較低的血清藥物濃度，從而導致肝臟對藥物的有效反應(yīng)下降；同時，肝細胞脂肪變也會導致藥物代謝速度減慢，改變肝臟對抗病毒藥物的敏感性，會嚴重影響肝臟最大血藥濃度和有效血藥濃度時間，使其血藥濃度低于正常慢性乙肝患者的平均水平，持續(xù)時間也短于正常水平，從而達不到理想的治療劑量，也就無法很好的抑制病毒復制。從另一方面來說核苷（酸）類似物在調(diào)節(jié)血清學轉(zhuǎn)換方面，原本就弱于干擾素，這時候再加上脂肪肝對人體免疫系統(tǒng)的影響，使人體免疫系統(tǒng)無法很好的發(fā)揮作用，導致血清學轉(zhuǎn)換更加不理想，往往造成此類患者需要長期與病毒作斗爭而療效卻不佳。

脂肪肝對慢性乙肝患者的影響還是很大的，一般對于口服核苷（酸）類似物進行抗病毒治療應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)該首先考慮脂肪肝及類似危險因素對療效影響的可能。伴隨脂肪肝影響慢性乙肝抗病毒療效的患者占到了六成以上，且脂肪病變程度越高，其肝臟炎癥程度越嚴重，肝纖維化也越嚴重。故對這類患者而言，在抗病毒治療的同時，有必要采取措施控制肥胖、糖尿病等代謝因素，以提高抗病毒療效，獲得更好的應(yīng)答。大量的臨床試驗表明，對于脂肪肝合并慢性乙肝的患者，在控制體重的同時采取核苷（酸）類似物治療，48周明顯改善其病毒學應(yīng)答率，各項肝功能指標均有顯著改善。

最后需要再次強調(diào)的是，在抗病毒治療時一定要考慮到患者ALT升高的原因，如有脂肪肝建議患者先減體重，再根據(jù)再次檢查結(jié)果判斷是否進行抗病毒治療，切忌盲目吃保肝降酶藥，以免影響檢查結(jié)果。脂肪肝看似尋常，但其對慢性乙肝的影響不可謂不大，這類患者應(yīng)當對其引起足夠高的重視，以免抗病毒治療的“千里之提”，潰于脂肪肝這個“蟻穴”。