脂蛋白脂肪酶A2與冠狀動脈狹窄的相關性研究及臨床意義

田禾 黃山△ 張春陽 令狐穎 劉志琴

(1.貴州省人民醫院臨床檢驗中心，貴州 貴陽 550002；2.貴州醫科大學研究生院， 貴州 貴陽 550004；3.貴州省人民醫院體檢中心；4.貴州省人民醫院心內科，貴州 貴陽 550002)

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脂蛋白脂肪酶A2與冠狀動脈狹窄的相關性研究及臨床意義

田禾1黃山1△張春陽2令狐穎3劉志琴4

(1.貴州省人民醫院臨床檢驗中心，貴州 貴陽 550002；2.貴州醫科大學研究生院， 貴州 貴陽 550004；3.貴州省人民醫院體檢中心；4.貴州省人民醫院心內科，貴州 貴陽 550002)

目的 探討血清脂蛋白脂肪酶A2(Lp-PLA2)水平與冠狀動脈粥樣硬化性狹窄相關性及其臨床診斷價值。方法180例行冠狀動脈造影患者分為冠心病組86例、非冠心病狹窄組64例和冠脈造影及體檢正常對照組30例；依據冠脈造影結果計算Gesini積分；采用單因素方差分析探討不同狹窄組與對照組間臨床基線資料和脂蛋白脂肪酶A2差異，采用Spearman相關性分析Gesini積分與血清脂蛋白脂肪酶A2(Lp-PLA2)水平，并繪制其ROC曲線，評價其臨床診斷價值。結果冠心病組、非冠心病狹窄組與對照組在性別、年齡、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A中差異有統計學意義；Spearman相關性分析Lp-PLA2與Gesini積分相關(r=702,P=0.000)，Lp-PLA2診斷冠脈狹窄的ROC曲線顯示：診斷臨界值、曲線下面積、敏感度、特異度分別為15.66 ng/mL、0.938、85.2%、93.3%。結論Lp-PLA2與Gesini積分相關，可作為評估冠狀動脈狹窄及嚴重程度的指標。

冠狀動脈狹窄； 脂蛋白脂肪酶A2； Gesini積分； 相關性

炎癥損傷機制在動脈粥樣硬化發生、發展中起重要作用。脂蛋白脂肪酶A2(Lp-PLA2)是一種新近研究的炎癥因子，它是一種主要由巨噬細胞分泌的非鈣離子依賴性金屬酶，它主要通過作用于氧化低密度脂蛋白產生溶血磷脂酸和氧化型游離脂肪酸，而氧化低密度脂蛋白、溶血磷脂酸和氧化型游離脂肪酸是參與動脈粥樣硬化發生、發展的重要因子。因此，本文就血清脂蛋白脂肪酶A2水平與冠狀動脈粥樣硬化性狹窄相關性及其臨床診斷價值進行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取貴州省人民醫院2014年3—12月在心內科病區行冠狀動脈造影檢查的住院患者180例。納入標準：左冠狀動脈主干、左前降支、左旋支和右主干狹窄的成年人,參照《內科學》(第7版)冠心病、急性冠脈綜合征診斷標準，將冠脈狹窄者分為冠心病組86例和非冠心病狹窄組64例，冠脈造影及體檢正常設為對照組30例。排除標準：先天性冠狀動脈狹窄及畸形、急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死病程少于3個月、心功能不全(左室射血分數<30%)、急慢性炎癥期患者、自身免疫性疾病、出血性疾病、痛風、肝功能不全(谷丙轉氨酶，谷草轉氨酶分別高于正常參考值上限2倍)、腎功能不全(血肌酐>180 μmol/L和腎小球濾過率<90 mL/min)、血液透析患者、冠狀動脈支架植入后和腫瘤患者。所有納入研究的患者均簽署知情同意書，該研究得到醫院倫理委員會的批準。

標本制備：行冠狀動脈造影檢查術前當天清晨空腹無菌采集肘靜脈血，分離血清。一份用于一般生化指標檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白(a)[ LP(a)]；一份凍存在-80 ℃集中檢測Lp-PLA2。

1.2 方法 (1)檢驗方法和試劑：一般生化指標采用奧林巴斯AU5400自動生化分析儀(日本)及配套試劑檢測；Lp-PLA2采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑盒購于上海瓦蘭科技公司，嚴格按說明書操作執行。(2)冠狀動脈造影：嚴格按照Judkins法手術操作規程執行，造影結果由兩位主任醫師共同分析診斷，并依據冠脈造影結果參照Gensini標準[1]計算Gensini積分。

1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0(IBM版)統計軟件，所有資料進行正態性(偏度與峰度)和方差齊性Levene檢驗，計量變量符合正態分布以平均值±標準差表示；非正態計量變量以中位數(四分位間距)表示；分類或計數變量以百分數表示；依據檢驗結果分別適用單因素方差分析、卡方檢驗、Kruskal-Wallis秩和檢驗；正態方差齊變量兩兩比較采用最小顯著差異檢驗法(LSD檢驗)，方差不齊變量兩兩比較采用DunettT3法；Spearman分析用以分析血清Lp-PLA2水平與Gensini積分的相關性；繪制Lp-PLA2的ROC曲線，計算敏感度，特異度及臨界值，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 冠心病組、非冠心病組與對照組基線臨床資料及Lp-PLA2比較。見表1。

表1 冠心病組、非冠心病組、對照組基線臨床資料及Lp-PLA2比較

注:與對照組比較,*P<0.05；與非冠心病狹窄組比較,▲P<0.05。

2.2 血清Lp-PLA2水平與Gensini積分的相關性 通過Spearman相關分析顯示血清Lp-PLA2水平與Gensini積分相關，r=0.702,P=0.000。

2.3 血清Lp-PLA2水平在穩定型心絞痛(SAP)、不穩定型心絞痛(UAP)和急性心肌梗塞(AMI)患者中的比較 對46例SAP、26例UAP和14例AMI患者血清中Lp-PLA2進行檢測，SAP患者血清水平為(21.12 ±4.79) ng/mL；UAP患者血清水平為(26.78 ±6.36 ) ng/mL；AMI患者血清水平為(28.21 ±6.52) ng/mL。經統計分析，UAP組和AMI組與SAP組比較，差異有統計學意義，F=13.27，P= 0.00。

2.4 血清Lp-PLA2水平診斷冠狀動脈狹窄的受試者工作曲線(ROC曲線)分析 Lp-PLA2診斷冠脈狹窄的ROC曲線顯示(圖1)：診斷臨界值(Cut off值)、曲線下面積、敏感度、特異度分別為15.67 ng/mL、0.938、85.30%、93.3%。

圖1 Lp-PLA2水平診斷冠狀動脈狹窄的ROC曲線

3 討 論

炎癥是動脈粥樣硬化(AS)發生發展過程中的核心因素。炎癥反應貫穿AS發生發展的整個過程。冠狀動脈粥樣硬化性狹窄是冠心病的主要病理基礎。冠心病的危險因素除傳統的性別因素(男性)、吸煙、高脂血癥等外，炎癥介質可能是冠心病的另一重要因素，這從本文中的脂蛋白脂肪酶A2的水平變化可得到證實。隨著冠狀動脈狹窄程度的增加，男性和吸煙的占比及低密度脂蛋白水平逐步增加，但作為心血管疾病保護性因子的高密度脂蛋白水平卻逐步下降,這也從側面印證了高密度脂蛋白通過過氧化物酶增殖體受體γ通路[2]抑制脂蛋白相關磷脂酶A2的表達。

脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是磷脂酶A2(PLA2)超家族中的一員，是一類能水解磷脂甘油Sn-2位上的短鏈酰基的水解酶[3]。動脈粥樣硬化的炎癥損傷應答機制貫穿于其發生與發展的全過程，在動脈粥樣硬化的發生發展過程中，炎癥和血脂譜的紊亂是重要特征，Lp-PLA2將二者緊密聯系，既發揮炎癥因子作用又發揮卵磷脂水解酶作用，水解氧化低密度脂蛋白產生大量的溶血卵磷脂(LYSO-PC)和游離氧化脂肪酸，這一反應產生的兩個新脂質產物都是強有力的炎癥介質，能引起單核細胞趨化性改變，引起內皮功能障礙，誘導表達內皮細胞黏附分子，增加表達血小板源生長因子和表皮生長因子類蛋白，加速動脈粥樣硬化的進程[4]。Lp-PLA2在冠心病組、非冠心病冠脈狹窄組和對照組間差異有統計學意義(F=63.401，P=0.000)，隨病情的發展血清水平逐漸升高。Gensini冠狀動脈狹窄評分[5]是被普遍認可的評價冠狀動脈狹窄程度的評估系統，其積分大小代表冠狀動脈病變的嚴重程度。通過Spearman相關分析，Lp-PLA2血清水平與Gensini積分高度相關(r=0.702,P=0.000)。因此，我們認為Lp-PLA2在冠狀動脈粥樣硬化性狹窄的發生、發展、診斷及危險分層中發揮作用，血清Lp-PLA2水平還可以評估冠脈病變的嚴重程度和危險分層，這與Han等[6]和李明[7]研究得出的結論相一致。急性冠脈綜合征是致冠心病患者高死亡率和高致殘率的重要疾病，但對其預防與控制一直不盡如人意，在我們的研究中，冠心病患者被分為SAP、UAP和AMI亞組，分析顯示SAP組Lp-PLA2血清水平顯著低于UAP組和AMI組(F=13.272，P=0.000)，而Lp-PLA2血清水平在UAP和AMI組之間差異無統計學意義。故檢測冠心病患者Lp-PLA2血清水平可評估急性冠脈綜合征的發生風險。這與裴志強等[8]認為Lp-PLA2血清水平能夠獨立預測冠脈事件的發生風險，可能增加預測風險能力，未來可能在ACS尤其NSTE-ACS早期診斷和危險分層中有良好的應用前景的研究結論相符合。Lp-PLA2在動脈粥樣硬化易損斑塊形成中發揮重要作用,高水平的Lp-PLA2作用于粥樣斑塊，導致纖維帽變薄繼而破裂，形成大量栓子導致ACS發生[9]，我們認為Lp-PLA2在急性冠脈綜合征的發生中發揮重要作用，監測其水平有助于ACS的風險評估。

冠狀動脈狹窄在冠心病的發生發展中占據極重要地位，故對其診斷十分重要，本文特別分析了與冠狀動脈狹窄相關的Lp-PLA2的受試者工作曲線，并計算了相關參數，認為Lp-PLA2對診斷冠狀動脈狹窄的意義較大。

綜上所述，我們認為冠狀動脈粥樣硬化性狹窄是一個多因素相互作用的慢性炎癥性的過程，炎癥因子Lp-PLA2與Gensini積分相關，并在冠狀動脈粥樣硬化性狹窄的診斷、嚴重程度、危險分層及預后方面有重要作用。

[1] 祝小霞，丁旵東，曾勝煌，等.冠狀動脈狹窄程度與冠心病危險因素的相關性分析[J].中華老年心腦血管病雜志， 2014,16(3)：267-270.

[2] Han GP,Ren JY,Qin L,et al.High density lipoprotein suppress lipoprotein associated phospholipase A2 in human monocytes-derived macrophages through peroxisome proliferator activated receptor-γ pathway[J].Chin Med J ,2012,125(24)：4474-4480.

[3] Zheng DD,Zeng FF,Cai AP,et al.Baseline elevated Lp-PLA2is associated with increase risk for re-stenosis after stent placement[J].Lipids Health Dis,2014,13(3):41-47.

[4] Rosenson RS,Stafforini DM.Modulation of oxidative stress inflammation and atherosclerosis by lipoprotein-associated phospholipase A2[J].Lipid Res,2012,53(9):1767-1782.

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[6] Han XL,Wang TD,Zhang JF,et al.Apolipoprotein CⅢ regulates lipoprotein-associated phospholipase A2 expression via the MAPK and NFkB pathways[J].Biol Open,2015,4(5):661-665.

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[8] 裴志強，吳從印，楊冰，等 LP-PLA2在非ST段抬高急性冠脈綜合征患者危險分層及近期預后評估中的作用[J].中華急診醫學雜志,2013，22(2)：185-189.

[9] 胡蓉，方先松，江麗霞，等.冠心病患者血清Lp-PLA2及hs-CRP水平與冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊的相關性[J].中國老年學雜志，2015,35(1)：74-76.

Correlation and clinical significance between Lipoprotein-associated phospholipase A2 and coronary artery stenosis

TianHe1,HuangShan1，ZhangChunyang2,LinghuYing3,LiuZhiqin4.

1.DepartmentofClinicalLaboratoryCentre,GuizhouProvincialPeople'sHospital,Guiyang550002,Guizhou,China. 2.GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China. 3.DepartmentofMedicalCheck-upCenter,GuizhouProvincialPeoplesHospital,Guiyang550002,Guizhou,China. 4.DepartmentofCardiology,GuizhouProvincialPeoplesHospital,Guiyang550002,Guizhou，China.

Objective To investigate the correlation and clinical significant between Lipoprotein-associated phospholipase A2 and coronary artery stenosis. Methods Total of 180 patients were divided into coronary artery disease group (n=86), non-coronary artery disease of coronary stenosis group (n=64) and normal control group (n=50, no stenosis) according to their coronary angiography and Medicine (7th version). Gensini score was calculated according to their coronary angiography. The basic Clinical laboratory data and Lp-PLA2 were analyzed by one-way ANOVA. Gensini score and Lp-PLA2 of serum concentration was analysis by Spearman, and to depict ROC curve of Lp-PLA2. Results Male, age and smoking were more prevalent in the group with coronary artery disease compared to the control group. The levels of high density lipoprotein, apolipoprotein A were lower in the group with CAD, non-CAD coronary stenosis than control. Lp-PLA2 ROC curve of diagnosis of coronary artery stenosis showed that the diagnostic critical value, the area under the curve, sensitivity, specificity were 15.66ng/ml，0.938，85.2%，93.3%,respectively. Conclusion There is the correlation between the Lp-PLA2 and Gensini score, and Lp-PLA2 can be used to evaluate the coronary artery stenosis and degree index.

Coronary artery stenosis； Lipoprotein-associated phospholipase A2； Gensini score； Correlation

貴州省省長資金臨床應用課題專項研究項目[黔省專合字(2012)117號]

R543.5

A

1000-744X(2016)10-1022-03

2016-06-01)

△通信作者,E-mail:huangshan263@sina.com