可溶性人基質裂解素2與肺源性心臟病患者心肌酶學指標、炎性指標及傳統心血管危險因素的相關性研究

李生浩，李 杰，肖 怡，周宇航，徐肇元，閆俊芳，付 菲，杜映榮

·論著·

可溶性人基質裂解素2與肺源性心臟病患者心肌酶學指標、炎性指標及傳統心血管危險因素的相關性研究

李生浩，李 杰，肖 怡，周宇航，徐肇元，閆俊芳，付 菲，杜映榮

目的 探討可溶性人基質裂解素2(sST2)與肺源性心臟病(肺心病)患者心肌酶學指標、炎性指標及傳統心血管危險因素的相關性。方法 選取昆明市第三人民醫院2016-01-01—2016-03-31收治的肺心病患者51例作為病例組，另選取同期體檢健康者27例作為對照組。比較兩組受試者心肌酶學指標、炎性指標、傳統心血管危險因素及氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、sST2水平，并分析sST2水平與心肌酶學指標、炎性指標及傳統心血管危險因素的相關性。結果 兩組受試者肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白(Mb)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；病例組患者肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、NT-proBNP、sST2水平高于對照組(P<0.05)。兩組受試者收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、入院時隨機血糖、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；病例組患者總膽固醇(TC)和三酰甘油(TG)水平低于對照組(P<0.05)。Pearson相關性分析結果顯示，sST2與CK-MB(r=0.582)、Mb(r=0.517)、NT-proBNP(r=0.453)呈正相關，與TC(r=-0.559)呈負相關(P<0.05)。結論 sST2與肺心病患者CK-MB、Mb、NT-proBNP、TC有關。

肺源性心臟病；可溶性人基質裂解素2；心肌酶學；炎癥；心血管疾病；危險因素

李生浩，李杰，肖怡，等.可溶性人基質裂解素2與肺源性心臟病患者心肌酶學指標、炎性指標及傳統心血管危險因素的相關性研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：10-14.[www.syxnf.net]

LI S H，LI J，XIAO Y，et al.Correlations between sST2 and myocardial enzyme indicators，inflammatory indicators and traditional cardiovascular risk factors in patients with pulmonary heart disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：10-14.

氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一種生物標志物，目前已廣泛用于心力衰竭的診斷及預后預測，但因其易受感染[1]、腎功能不全[2]干擾而導致其對心力衰竭的診斷特異度下降。可溶性人基質裂解素2(soluble human stromelysin-2，sST2)是一種新發現的心力衰竭診斷標志物，其是在心肌受到機械牽張情況下釋放入血的受體蛋白，可競爭性抑制跨膜型 ST2(ST2L)與白介素33(interleukin-33，IL-33)結合，從而影響ST2L/IL-33的心臟保護作用[3]。sST2的發現為心力衰竭的診斷和預后預測提供了新的方向，其可能成為心力衰竭新的治療靶點，故近年來研究sST2成為心力衰竭領域的重點和熱點。肺源性心臟病(肺心病)是導致右心衰竭的最常見疾病之一，但sST2在肺心病中的作用機制及與肺心病患者心肌酶學指標、炎性指標、傳統心血管危險因素(血壓、血糖、血脂)的關系尚未完全明確。本研究旨在探究sST2與肺心病患者心肌酶學指標、炎性指標及傳統心血管危險因素的相關性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)”中肺心病的診斷標準[4]；(2)年齡≥45歲。排除標準：伴有惡性腫瘤、急性創傷、腦血管意外、肝硬化、消化道出血、肺動脈栓塞、冠心病患者。

1.2 一般資料 選取昆明市第三人民醫院2016-01-01—2016-03-31收治的肺心病患者51例作為病例組，另選取同期體檢健康者27例作為對照組。兩組受試者性別、年齡、體質指數比較，差異無統計學意義 (P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經昆明市第三人民醫院倫理委員會審核批準，所有受試者簽署知情同意書。

表1 兩組受試者一般資料比較

注：a為χ2值

1.3 主要實驗儀器 全系列德國Heraeus離心機(德國Heraeus公司，型號：Primo R)、全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，型號：AU5400)、全自動酶標儀(美國寶特公司，型號：ELx800)、彩色多普勒超聲診斷儀(意大利百勝集團，型號：MyLab 60)、全自動電化學發光免疫分析儀(瑞士羅氏公司，型號：E601)。

1.4 方法 收集患者心肌酶學指標〔肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)、肌紅蛋白(myohemoglobin，Mb)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)〕、炎性指標〔超敏C反應蛋白(high sensitivity C reactive protein，hs-CRP )、降鈣素原(procalcitonin，PCT)〕、血壓(收縮壓、舒張壓、平均動脈壓)、血糖〔入院時隨機血糖、次日晨起空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)〕、血脂指標〔總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)〕及NT-proBNP和sST2水平。

1.5 sST2檢測方法 病例組患者于入院當日、對照組受試者于體檢當日采集肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清至EP管中，置于-70 ℃冰箱中儲存待測。采用雙抗夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定sST2水平，試劑盒為美國Critical Diagnostics公司生產〔購自瑞締(上海)國際貿易有限公司，規格：96T，批號：REF# BC-1065〕，嚴格按照試劑盒說明書進行操作并判定結果。具體操作流程如下：將預包被sST2的酶標板室溫放置20 min，加入倍比稀釋的sST2標準品和血清標本；在sST2試劑盒的標準品孔和樣本孔中依次加入辣根過氧化物酶(horseradish peroxidase，HRP)標記的檢測抗體，采用封板膜封住后37 ℃水浴60 min；之后分別采用各試劑盒內的洗滌液洗滌；洗滌后在sST2試劑盒每孔中加入底物，37 ℃避光孵育15 min，加終止液后上機測定；采用酶標儀于450 nm波長處檢測樣本吸光度(OD值)，計算得出sST2水平。

2 結果

2.1 兩組受試者心肌酶學指標、炎性指標及NT-proBNP、sST2水平比較 兩組受試者CK、Mb、cTnT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；病例組患者CK-MB、LDH、hs-CRP、PCT、NT-proBNP、sST2水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 兩組受試者血壓、血糖及血脂指標比較 兩組受試者收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、入院隨機血糖、FPG、HbA1c及HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；病例組患者TC和TG水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表2 兩組受試者心肌酶學指標、炎性指標及NT-proBNP、sST2水平比較±s)

注：CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，Mb=肌紅蛋白，LDH=乳酸脫氫酶，cTnT=心肌肌鈣蛋白T，hs-CRP=超敏C反應蛋白，PCT=降鈣素原，NT-proBNP=氨基末端腦鈉肽前體，sST2=可溶性人基質裂解素2

表3 兩組受試者血壓、血糖及血脂指標比較±s)

注：FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；1 mm Hg=0.133 kPa

2.3 相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，sST2與CK-MB、Mb、NT-proBNP呈正相關，與TC呈負相關(P<0.05)；sST2與CK、LDH、cTnT、hs-CRP、PCT、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、入院時隨機血糖、FPG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C無直線相關關系(P>0.05)。NT-proBNP與sST2呈正相關(P<0.05)；NT-proBNP與CK、CK-MB、Mb、LDH、cTnT、hs-CRP、PCT、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、入院隨機血糖、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C無直線相關關系(P>0.05，見表4)。

表4 sST2和NT-proBNP與心肌酶學指標、炎性指標、傳統心血管危險因素的相關性分析

Table 4 Correlations between NT-proBNP/sST2 and myocardial enzyme in dicators inflammatory indicators and traditional cardiovascular risk factors

指標sST2r值 P值NT?proBNPr值 P值心肌酶學指標 CK-01000712-02670318 CK?MB0582002303720173 Mb0517004900580843 LDH0350018403000258 cTnT00710795-01320627炎性指標 hs?CRP-02830289-00140959 PCT-0032092200850793血壓 收縮壓03380185-00340898 舒張壓-0016095000030992 平均動脈壓-01610537-00150953血糖 入院時隨機血糖-0142060001350618 FPG-0114080804690288 HbA1c0653011203120496血脂指標 TC-05590011-03290198 TG-02940253-01140662 HDL?C-01260629-02410351 LDL?C-04340093-00950727sST2--04530038NT?proBNP04530038--

注：“-”表示無相關數據

3 討論

呼吸困難是肺心病的主要臨床表現之一，而肺心病發病機制復雜，涉及肺功能不全和心力衰竭。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者發生呼吸困難時很難鑒別是由肺功能下降和/或右心衰竭所致，而右心衰竭又是肺心病患者的主要死亡原因之一，故尋找能及早判別肺心病患者心功能不全的生物標志物具有重要的臨床意義[5-6]。NT-proBNP是目前臨床常用的心力衰竭診斷指標，其在一定程度上提高了心力衰竭的診斷準確率。心力衰竭患者心室肌細胞首先合成NT-proBNP的激素原前體，經裂解去除一個26氨基酸的信號肽，以含108氨基酸的激素前體pre-proBNP形式分泌至細胞內，隨后裂解為具有活性的腦鈉肽(BNP)和NT-proBNP，且兩者主要與左心室收縮強度和容量負荷有關[7]。BNP具有增加冠狀動脈和腎臟血流量、提高腎小球濾過率、促進排尿、降低心室前后負荷、提高心輸出量、改善舒張功能等作用。NT-proBNP因t1/2較BNP長，敏感性較高而更適合反映心力衰竭發生、發展過程。但有研究證實，NT-proBNP易受年齡[8]、感染[1，9]、腎功能不全[10]等因素干擾，故臨床應用受到一定限制。

sST2是一種新型心力衰竭生物標志物，其產生機制與NT-proBNP不同，其主要與IL-33結合而導致ST2L/IL-33降低，后者為一種心肌保護通路，具有抗心肌重構作用。sST2水平升高可導致心肌保護機制減弱，故理論上認為sST2水平可作為監測心力衰竭發生、發展的生物標志物，這為抗心肌重構、治療心力衰竭提供了新的研究方向。目前，已有大量研究證實，sST2對缺血性心臟病[11]、擴張型心肌病[12-13]等具有較高的診斷價值，但其對肺心病的診斷價值尚不完全明確，其是否受其他因素影響也尚不清楚。肺動脈高壓是COPD患者進展為肺心病的中心環節。有研究顯示，特發性肺動脈高壓患者sST2水平高于對照組[14-15]，且sST2有助于診斷COPD患者肺動脈高壓[16-17]，故推測肺心病患者sST2水平仍較高。本研究結果顯示，病例組患者sST2和NT-proBNP水平高于對照組，提示兩者均可作為診斷肺心病的臨床指標。本研究結果還顯示，sST2與hs-CRP、PCT無直線相關關系，提示sST2受感染干擾程度較小；而大量研究表明，感染患者NT-proBNP水平明顯升高，故sST2可作為診斷伴感染的肺心病患者心力衰竭較理想的生物標志物[10，18]。

高血壓、高血糖、血脂代謝異常是3大傳統心血管危險因素。本研究結果顯示，sST2和NT-proBNP與收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、入院時隨機血糖、FPG、HbA1c間無直線相關關系，提示sST2和NT-proBNP受血壓和血糖的干擾程度較小；但sST2與TC呈負相關，提示心功能不全越嚴重則營養狀況越差，這與肺心病患者由于長期缺氧、消化不良、肝功能不全等導致的營養不良相一致。目前，心肌炎[19]、心肌梗死[20-21]患者NT-proBNP水平升高已被證實，但NT-proBNP易受心肌損傷的影響。本研究結果顯示，病例組患者CK-MB、LDH水平高于對照組，且sST2與CK-MB、Mb呈正相關，而NT-proBNP與CK-MB、Mb無直線相關關系，提示sST2診斷肺心病患者心力衰竭所致的心肌損傷較NT-proBNP更為敏感；但需要注意sST2診斷肺心病患者心力衰竭時需警惕心肌損傷的干擾。

綜上所述，sST2與肺心病患者CK-MB、Mb、NT-proBNP、TC有一定關系，sST2和NT-proBNP診斷肺心病時均可能受到不同因素干擾。鑒于肺心病患者呼吸困難發生機制的復雜性，未來需要設計前瞻性、大樣本量隨機對照試驗以進一步明確心肌損傷、感染及各種心血管危險因素對肺心病患者sST2水平的影響。

作者貢獻：李生浩進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；李杰、肖怡、周宇航、徐肇元、閆俊芳、付菲進行實驗實施、評估、資料收集；杜映榮進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]張帥，張虹霞，林蕊艷，等.氮末端腦鈉肽前體在不同降鈣素原水平社區獲得性肺炎患者中的臨床意義研究[J].中國全科醫學，2015，18(19)：2301-2305.

[2]TAKASE H，DOHI Y.Kidney function crucially affects B-type natriuretic peptide (BNP)，N-terminal proBNP and their relationship[J].Eur J Clin Invest，2014，44(3)：303-308.

[3]BARTUNEK J，DELRUE L，VAN DURME F，et al.Nonmyocardial pro-duetion of ST2 protein in human hypertrophy and failure is related to diastolic load[J].J Am CollCardiol，2008，52(25)：2166-2174.

[4]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中國醫學前沿雜志(電子版)，2014，6(2)：67-80.

[5]徐寶兵.通心絡膠囊治療慢性阻塞性肺疾病合并慢性肺源性心臟病的臨床療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(1)：107-109.

[6]李琦，鄧石長.無創機械通氣治療慢性阻塞性肺疾病急性加重并肺源性心臟病的療效及對血漿C反應蛋白和B型尿鈉肽水平的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，22(12)：33-35.

[7]TONNE J M，CAMPBELL J M，CATALIOTTI A，et al.Secretion of glycosylated pro-B-type natriuretic peptide from normal cardiomyocytes[J].Clin Chem，2011，57(6)：864-873.

[8]AKASHEVA D U，PLOKHOVA E V，TKACHEVA O N，et al.Age-related Changes of Left Ventricular Diastolic Function，NT-proBNP Level and Their Association With Leukocyte Telomere Length[J].Kardiologiia，2015，55(5)：59-65.

[9]GUARICCI A I，SANTORO F，PAOLETTI PERINI A，et al.Correlations between NT-proBNP，outcome and haemodynamics in patients with septic shock[J].Acta Cardiol，2015，70(5)：545-552.

[10]PARK M，VITTINGHOFF E，SHLIPAK M G，et al.Associations of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide with kidney function decline in persons without clinical heart failure in the Heart and Soul Study[J].Am Heart J，2014，168(6)：931-939，e2.

[11]DEMYANETS S，SPEIDL W S，TENTZERIS I，et al.Soluble ST2 and interleukin-33 levels in coronary artery disease：relation to disease activity and adverse outcome[J].PLoS One，2014，9(4)：e95055.

[12]BROCH K，ANDREASSEN A K，UELAND T，et al.Soluble ST2 reflects hemodynamic stress in non-ischemic heart failure[J].Int J Cardiol，2015，179：378-384.

[13]WOJTCZAK-SOSKA K，PIETRUCHA T，SAKOWICZ A，et al.Soluble ST2 protein in chronic heart failure is independent of traditional factors[J].Arch Med Sci，2013，9(1)：21-26.

[14]CHIDA A，SATO H，SHINTANI M，et al.Soluble ST2 and N-terminal pro-brain natriuretic peptide combination.Useful biomarker for predicting outcome of childhoodpulmonary arterial hypertension[J].Circ J，2014，78(2)：436-442.

[15]ZHENG Y G，YANG T，HE J G，et al.Plasma soluble ST2 levels correlate with disease severity and predict clinical worsening in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Clin Cardiol，2014，37(6)：365-370.

[16]AGOSTON-COLDEA L，LUPU S，HICEA S，et al.Serum levels of the soluble IL-1 receptor family member ST2 and right ventricular dysfunction[J].Biomark Med，2014，8(1)：95-106.

[17]楊志瑜，戚國慶，夏岳，等.外周血內皮祖細胞移植對肺動脈高壓兔模型肺動脈壓力及其結構的影響[J].疑難病雜志，2014，13(5)：509-512，551.

[18]LIU D，WANG B，KANG Y，et al.The study of pro-B-type natriuretic peptide in the evaluation of the cardiac function in patients with severe sepsis[J].Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2013，25(10)：584-588.

[19]徐艷艷，范曉晨.病毒性心肌炎小鼠體內NT-proBNP的水平變化及意義[J].安徽醫科大學學報，2015，50(12)：1753-1757.

[20]徐峰，楊學成，程璐，等.重組人腦利鈉肽對急性心肌梗死泵功能衰竭患者心肌重構的影響分析[J].中國全科醫學，2013，16(3)：974-976.

[21]DREWNIAK W，SZYBKA W，BIELECKI D，et al.Prognostic Significance of NT-proBNP Levels in Patients over 65 Presenting Acute Myocardial Infarction Treated Invasively or Conservatively[J].Biomed Res Int，2015，2015：782026.Doi：10.1155/2015/782026.

(本文編輯：謝武英)

Correlations between sST2 and Myocardial Enzyme Indicators，Inflammatory Indicators and Traditional Cardiovascular Risk Factors in Patients with Pulmonary Heart Disease

LI Sheng-hao，LI Jie，XIAO Yi，ZHOU Yu-hang，XU Zhao-yuan，YAN Jun-fang，FU Fei，DU Ying-rong.

Department of Cardiovascular Medicine，the Third People′s Hospital of Kunming，Kunming 650041，ChinaCorrespondingauthor：DUYing-rong，Department of Cardiovascular Medicine，the Third People′s Hospital of Kunming，Kunming 650041，China；E-mail：dyr_km@163.com

Objective To explore the correlations between sST2 and myocardial enzyme indicators，inflammatory indicators and traditional cardiovascular risk factors in patients with pulmonary heart disease.Methods A total of 51 patients with pulmonary heart disease were selected as case group in the Third People′s Hospital of Kunming from 2016-01-01 to 2016-03-31，a total of 27 healthy individuals were selected as control group at the same time.Myocardial enzyme indicators，inflammatory indicators，traditional cardiovascular risk factors，levels of NT-proBNP and sST2 were compared between the two groups，correlations between sST2 level and myocardial enzyme indicators，inflammatory indicators and traditional cardiovascular risk factors were compared.Results No statistically significant differences of CK，Mb or cTnT was found between the two groups(P>0.05)，while CK-MB，LDH，hs-CRP，PCT，NT-proBNP and sST2 of case group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of SBP，DBP， MAP，random blood glucose at admission，FPG，HbA1c，HDL-C or LDL-C was found between the two groups(P>0.05)，while TC and TG of case group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).Pearson correlation analysis results showed that，sST2 was positively correlated with CK-MB(r=0.582)，Mb(r=0.517)and NT-proBNP(r=0.453)，respectively，was negatively correlated with TC(r=-0.559，P<0.05).Conclusion sST2 has certain correlations with CK-MB，Mb，NT-proBNP and TC of patients with pulmonary heart disease.

Pulmonary heart disease；Soluble human stromelysin-2；Cardiac enzymes；Inflammatory；Cardiovascular diseases；Risk factors

昆明市官渡區科技局“社會發展與科技惠民計劃”基金資助項目(官科計字2015S01號)

650041云南省昆明市第三人民醫院心血管內科(李生浩，肖怡，周宇航，徐肇元，閆俊芳，付菲，杜映榮)，社區衛生服務中心(李杰)

杜映榮，650041云南省昆明市第三人民醫院心血管內科；E-mail：dyr_km@163.com

R 541.5

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.004

2016-08-28；

2016-11-16)