非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病患者主動脈瓣硬化的關系研究

張 梅，薛亞妮

·論著·

非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病患者主動脈瓣硬化的關系研究

張 梅，薛亞妮

目的 探討非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與2型糖尿病(T2DM)患者主動脈瓣硬化(AVS)的關系。方法 選取延安大學附屬東關分院2013年5月—2015年12月收治的T2DM患者176例，根據(jù)主動脈瓣超聲檢查結果分為無AVS患者124例和AVS患者52例，根據(jù)肝臟超聲檢查結果分為無NAFLD患者59例、輕度NAFLD患者41例和中重度NAFLD患者76例。比較有無AVS患者一般資料、實驗室檢查指標、心功能指標、NAFLD發(fā)生率及藥物使用情況，比較不同嚴重程度NAFLD患者AVS發(fā)生率；采用多因素logistic回歸模型分析T2DM 患者AVS的影響因素。結果 有無AVS患者年齡、性別、體質指數(shù)(BMI)、吸煙率、腰圍、糖尿病病程、收縮壓、舒張壓、血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平、血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平、血清γ-谷氨酰轉移酶(GGT)水平、左心室質量指數(shù)、左心室射血分數(shù)及左心室舒張早期峰值血流速度/舒張晚期峰值血流速度比值(E/A比值)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；AVS患者高血壓發(fā)生率、血清HbA1c和三酰甘油(TG)水平、左房室瓣環(huán)鈣化(MAC)發(fā)生率及NAFLD發(fā)生率高于無AVS患者，血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低于無AVS患者(P<0.05)。中重度NAFLD和輕度NAFLD患者AVS發(fā)生率高于無NAFLD患者，中重度NAFLD患者AVS發(fā)生率高于輕度NAFLD患者(P<0.05)。多因素logistic回歸分析結果顯示，TG〔OR=8.34，95%CI(1.49，46.53)〕、NAFLD〔OR=3.11，95%CI(4.55，50.30)〕是T2DM患者AVS的危險因素，HDL-C〔OR=0.22，95%CI(0.05，0.94)〕是T2DM患者AVS的保護因素(P<0.05)。結論 NAFLD是T2DM 患者AVS的危險因素，臨床應加以重視并采用積極、有效的防治措施。

糖尿病，2型；非酒精性脂肪肝；主動脈瓣硬化

張梅，薛亞妮.非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病患者主動脈瓣硬化的關系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：49-52.[www.syxnf.net]

ZHANG M，XUE Y N.Relationship between non-alcoholic fatty liver disease and aortic valve sclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：49-52.

目前，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成為全球范圍內重大公共衛(wèi)生問題之一。在我國，成年人NAFLD發(fā)病率超過30%[1]，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者NAFLD發(fā)病率高達50%～70%[2]。NAFLD可以造成肝臟進展性損傷，且與肝臟相關疾病的發(fā)病率和病死率增高有關，同時還與心臟結構和心臟功能異常密切相關，可以增加心血管疾病發(fā)病風險[3]。以往研究表明，主動脈瓣硬化(aortic valve sclerosis，AVS)對左心室血液流出無影響，故其被認為是無臨床意義的附帶超聲心動圖表現(xiàn)[4]。但最近有學者認為，AVS和冠狀動脈粥樣硬化具有相似的流行病學特點和組織病理學特征[5]。此外，前瞻性研究表明，AVS與非糖尿病患者、T2DM患者心血管疾病發(fā)病風險增加有關，AVS發(fā)病率隨年齡增長而升高，其中年齡≥65歲人群AVS發(fā)病率約為30%[6]。目前，NAFLD與T2DM患者AVS的關系尚未明確。為此，本研究探究了NAFLD與T2DM患者AVS的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月—2015年12月延安大學附屬東關分院收治的T2DM患者176例，根據(jù)主動脈瓣超聲檢查結果分為無AVS患者124例和AVS患者52例，根據(jù)肝臟超聲檢查結果分為無NAFLD患者59例、輕度NAFLD患者41例和中重度NAFLD患者76例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準；入院時患者及其家屬知曉本研究方法和目的，并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 (1)伴有心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭、中重度心臟瓣膜病、惡性腫瘤、腎衰竭患者；(2)有冠狀動脈血運重建術史患者；(3)過量飲酒(男性乙醇攝入量>30 g/d，女性乙醇攝入量>20 g/d)、病毒性肝炎及其他繼發(fā)性慢性肝病患者。

1.3 診斷標準

1.3.1 T2DM診斷標準 參照文獻[7]診斷T2DM：(1)糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%；(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；(3)口服糖耐量試驗后2 h血糖≥11.1 mmol/L；(4)伴有典型高血糖或高血糖危象癥狀，隨機血糖≥11.1 mmol/L。

1.3.2 NAFLD診斷標準 具備下列第1～4項中的1項和第5項或第6項即可診斷為NAFLD：(1)無飲酒史或周飲酒量換算為乙醇攝入量<40 g；(2)病毒性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)等導致的脂肪肝；(3)除伴有原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，出現(xiàn)乏力、腹脹、肝區(qū)隱痛等癥狀，同時伴有肝脾大；(4)血清氨基轉移酶水平升高，且以血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平升高為主，常伴有血清γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、三酰甘油(TG)水平升高；(5)肝臟影像學檢查提示彌漫性脂肪肝；(6)肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。根據(jù)肝臟超聲檢查結果判定NAFLD嚴重程度：(1)肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠場回聲逐漸衰減；(2)肝內管道結構顯示不清；(3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；(4)彩色多普勒血流顯像提示肝內血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常；(5)肝右葉包膜及橫隔回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項及第2～4項中任意一項為輕度NAFLD；具備第1項及第2～4項中任意兩項為中度NAFLD；具備第1、5項和第2～4項中任意兩項為重度NAFLD。

1.3.3 AVS診斷標準 根據(jù)主動脈瓣超聲檢查結果，以主動脈瓣出現(xiàn)局灶性或彌漫性增厚和鈣化但不限制小葉運動為AVS。

1.4 研究方法 (1)收集患者入院時一般資料，包括年齡、性別、體質指數(shù)(BMI)、吸煙情況、腰圍、糖尿病病程、血壓、高血壓發(fā)生情況；(2)入院后采集患者靜脈血進行實驗室檢查，主要觀察指標包括血清HbA1c水平、血脂指標〔低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、TG〕、ALT、GGT；(3)由同一名醫(yī)師進行超聲心動圖檢查，記錄患者心功能指標〔左心室質量指數(shù)、左心室射血分數(shù)、左心室舒張早期峰值血流速度/舒張晚期峰值血流速度比值(E/A比值)及左房室瓣環(huán)鈣化(mitral annulus calcification，MAC)發(fā)生率〕；(4)統(tǒng)計NAFLD發(fā)生率；(5)統(tǒng)計分析患者的藥物使用情況。

2 結果

2.1 有無AVS患者一般資料、實驗室檢查指標、心功能指標及NAFLD發(fā)生率比較 有無AVS患者年齡、性別、BMI、吸煙率、腰圍、糖尿病病程、收縮壓、舒張壓、血清LDL-C水平、血清ALT水平、血清GGT水平、左心室質量指數(shù)、左心室射血分數(shù)及E/A比值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；AVS患者高血壓發(fā)生率、血清HbA1c和TG水平、MAC發(fā)生率、NAFLD發(fā)生率高于無AVS患者，血清HDL-C水平低于無AVS患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 有無AVS患者用藥情況比較 有無AVS患者降血脂藥物、抗血小板藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、降血糖藥物、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑使用率及采用胰島素治療者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3 不同嚴重程度NAFLD患者AVS發(fā)生率比較 無NAFLD患者AVS發(fā)生率為15.3%(9/59)，輕度NAFLD患者AVS發(fā)生率為29.3%(12/41)，中重度NAFLD患者AVS發(fā)生率為40.8%(31/76)。不同嚴重程度NAFLD患者AVS發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=12.69，P=0.001)；中重度NAFLD和輕度NAFLD患者AVS發(fā)生率高于無NAFLD患者，中重度NAFLD患者AVS發(fā)生率高于輕度NAFLD患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4T2DM患者AVS的影響因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學差異的指標作為自變量，將AVS作為因變量(變量賦值見表3)進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，TG、NAFLD是T2DM患者AVS的危險因素，HDL-C是T2DM患者AVS的保護因素(P<0.05，見表4)。

表3 變量賦值

表1 有無AVS患者一般資料、實驗室檢查指標、心功能指標及NAFLD發(fā)生率比較

Table 1 Comparison of general information，laboratory examination results，index of cardiac function and incidence of NAFLD in T2DM patients with or without AVS

有無AVS例數(shù)年齡(x±s，歲)性別(男/女)BMI(x±s，kg/m2)吸煙〔n(%)〕腰圍(x±s，cm)糖尿病病程(x±s，年)收縮壓(x±s，mmHg)舒張壓(x±s，mmHg)高血壓〔n(%)〕HbA1c(x±s，%)無AVS患者124669±7897/27279±5155(444)928±86146±87143±1778±998(790)71±1AVS患者 52 671±8135/17282±5420(385)926±89168±95143±1779±1048(923)77±15t(χ2)01532329a03420717a01371436014203727196a2591P值0878012703660397044500760443035500070005有無AVSLDL?C(x±s，mmol/L)HDL?C(x±s，mmol/L)TG(x±s，mmol/L)ALT(x±s，U/L)GGT(x±s，U/L)左心室質量指數(shù)(x±s，g/m2)左心室射血分數(shù)(x±s，%)E/A比值(x±s，%)MAC〔n(%)〕NAFLD〔n(%)〕無AVS患者263±074129±035151±054254±67249±761139±247635±85071±01414(113)75(605)AVS患者248±066115±022178±073271±89269±1031132±241638±88075±01720(385)43(827)t(χ2)1326320024031237126301730211162018350a11050aP值0093<0001000801090104068308330107<0001<0001

注：a為χ2值；AVS=主動脈瓣硬化，BMI=體質指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，TG=三酰甘油，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，GGT=γ-谷氨酰轉移酶，E/A=左心室舒張早期峰值血流速度/舒張晚期峰值血流速度，MAC=左房室瓣環(huán)硬化，NAFLD=非酒精性脂肪性肝病

表2 有無AVS患者藥物使用情況比較〔n(%)〕

表4 T2DM患者AVS影響因素的多因素logistic回歸分析

Table 4 Multivariate logistic regression analysis on influencing factors of AVS in patient with T2DM

變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)高血壓143207293860050419(101，1746)HbA1c068305381610205198(018，145)HDL?C-151407424150039022(005，094)TG212108795820016834(149，4653)MAC082604770030863109(090，582)NAFLD2717061319650000311(455，5030)

3 討論

T2DM是由遺傳與環(huán)境因素共同作用所致的，其發(fā)病機制十分復雜。有研究表明，T2DM和NAFLD均屬于慢性炎性疾病，兩者的發(fā)病機制具有共同特性，即胰島素抵抗、氧化應激反應增強及肝毒性細胞因子分泌增多[8]。T2DM患者肝臟類固醇調節(jié)因子結合蛋白1c和糖調節(jié)因子結合蛋白的活性明顯升高，導致肝臟脂肪異常累積，進而引發(fā)脂肪變性[9]。此外，T2DM患者處于胰島素抵抗狀態(tài)，導致脂肪酶活性的抑制作用減弱，外周脂肪組織分解增多，同時非酯化脂肪酸水解增多。以上脂肪酸均會經(jīng)門靜脈進入肝臟，導致肝臟負荷增加、脂肪輸出能力下降，最終造成肝細胞因積聚大量脂肪而發(fā)生脂肪肝[10]。流行病學調查顯示，NAFLD是糖尿病患者大血管病變的獨立危險因素，且糖尿病患者心血管疾病發(fā)病率與NAFLD嚴重程度呈正相關[11]。李慶祥等[12]研究顯示，校正傳統(tǒng)心血管疾病危險因素后，心血管疾病仍是糖尿病并NAFLD患者死亡的危險因素。

動脈粥樣硬化是T2DM患者最常見的并發(fā)癥之一，而動脈粥樣硬化又可誘發(fā)全身多個器官繼發(fā)相關疾病。近年來越來越多的研究表明，T2DM與NAFLD患者動脈粥樣硬化關系密切，T2DM并NAFLD患者的胰島素抵抗、脂類及糖代謝紊亂加重，血糖升高[13]。AVS屬主動脈瓣退行性變，是老年性瓣膜病的常見類型。近年來研究表明，AVS與動脈粥樣硬化具有相似的病理學特征和臨床危險因素，其實質是動脈粥樣硬化在血管外的一種病理表現(xiàn)形式[14]。研究表明，AVS患者心血管事件發(fā)生風險和死亡風險明顯升高，而使用抗動脈粥樣硬化藥物能夠有效延緩AVS的發(fā)展[15]。筆者推測AVS和動脈粥樣硬化均是由于內皮細胞功能受損、炎性細胞激活和脂質浸潤等導致。因此，明確NAFLD與T2DM患者AVS的關系可為預測T2DM并NAFLD患者心血管事件提供參考。本研究結果顯示，中重度NAFLD和輕度NAFLD患者AVS發(fā)生率高于無NAFLD患者，中重度NAFLD患者AVS發(fā)生率高于輕度NAFLD患者；多因素logistic回歸分析結果顯示，NAFLD是T2DM患者AVS的危險因素。

綜上所述，NAFLD是T2DM患者AVS的危險因素，臨床應加以重視并采取積極、有效的防治措施。但本研究為回顧性研究，尚不能明確NAFLD與T2DM患者AVS的因果關系，仍需進行前瞻性研究進一步證實。

作者貢獻：張梅進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；薛亞妮進行實驗實施、評估、資料收集、質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]趙新，陳延延，李曉通，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關性[J].中國慢性病預防與控制，2014，22(1)：26-28.

[2]ANSTEE Q M，TARGHER G，DAY C P.Progression of NAFLD to diabetes mellitus，ardiovascular disease or cirrhosis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10(6)：330-344.

[3]HALLSWORTH K，HOLLINGSWORTH K G，THOMA C，et al.Cardiac structure and function are altered in adults with non-alcoholic fatty liver disease[J].J Hepatol，2013，58(4)：757-762.

[4]楊洋，張寶娓，楊穎，等.主動脈瓣硬化臨床危險因素分析[J].中國動脈硬化雜志，2011，19(2)：139-142.

[5]ROSSI A，TARGHER G，ZOPPINI G，et al.Aortic and mitral annular calcifications are predictive of all-cause and cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2012，35(8)：1781-1786.

[6]LEVEY A S，BOSCH J P，LEWIS J B，et al.A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine：a new prediction equation.Modification of Diet in Renal Disease Study Group[J].Ann Intern Med，2012，130(6)：461-470.

[7]丁媛媛，王炳元.非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病[J].新醫(yī)學，2010，41(7)：481-483.

[8]趙玲，杜娟，徐勉，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病與胰島素抵抗及血脂代謝紊亂的關系[J].中華內分泌代謝雜志，2012，28(1)：1306.

[9]金春花，范能光，張文，等.2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的相關性[J].熱帶醫(yī)學雜志，2011，11(1)：65-67.

[10]HERNAEZ R，LAZO M，BONEKAMP S，et al.Diagnostic accuracy and reliability of ultrasonography for the detection of fatty liver：a meta-analysis[J].Hepatology，2011，54(3)：1082-1090.

[11]林愛萍，于健，祖穎，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者動脈硬化危險因素的分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2011，13(5)：404-406.

[12]李慶祥，張瑩，張新勇，等.冠心病合并2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率及危險因素研究[J].中國全科醫(yī)學，2013，16(2)：127-129.

[13]CHEN Y，LI C，LIU L，et al.Serum metabonomics of NAFLD plus T2DM based on liquid chromatography-mass spectrometry[J].Clin Biochem，2016，49(13/14)：962-966.

[14]DI MINNO M N，DI MINNO A，AMBROSINO P，et al.Aortic valve sclerosis as a marker of atherosclerosis：Novel insights from hepatic steatosis[J].Int J Cardiol，2016，217(11)：1-6.

[15]MARMELO F C，MATEUS S M，PEREIRA A J.Association of Aortic Valve Sclerosis with Previous Coronary Artery Disease and Risk Factors[J].Arq Bras Cardiol，2014，103(5)：398-402.

(本文編輯：謝武英)

Relationship between Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Aortic Valve Sclerosis in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

ZHANG Mei，XUE Ya-ni.

Department of Internal Medicine，Dongguan Branch Hospieal Affiliated to Yan′an University，Yan′an 716000，China

Objective To investigate the relationship between non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) and aortic valve sclerosis(AVS)in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods A total of 176 patients with T2DM were selected in Dongguan Branch Hospieal Affiliated to Yan′an University from May 2013 to December 2015，and they were divided into A1 group(did not complicate with AVS，n=124)and A2 group(complicated with AVS，n=52)according to aortic ultrasound examination results，into B1 group(without NAFLD，n=59)，B2 group(with mild NAFLD，n=41)and B3 group(with moderate to severe NAFLD，n=76)according to liver ultrasound examination results.General information，laboratory examination results，index of cardiac function，incidence of NAFLD and medication situation were compared between A1 group and A2 group；incidence of VAS was compared among B1 group，B2 group and B3 group；influencing factors of VAS in patients with T2DM were analyzed by multivariate logistic analysis.Results No statistically significant differences of age，gender，BMI，smoking rate，waistline，course of diabetes，SBP，DBP，serum level of LDL-C，ALT or GGT，LVMI，LVEF or E/A ratio was found between A1 group and A2 group(P>0.05)；incidence of hypertension，mitral annulus calcification(MAC)and NAFLD，serum levels of HbA1cand TG of A1 group were statistically significantly higher than those of A2 group，while serum HDL-C level of A1 group was statistically significantly lower than that of A2 group(P<0.05).The incidence of AVS of B3 group and B2 group was statistically significantly higher than that of B1 group，respectively，meanwhile incidence of AVS of B3 group was statistically significantly higher than that of B2 group(P<0.05).Multivariate logistic regression analysis results showed that，TG〔OR=8.34，95%CI(1.49，46.53)〕and NAFLD〔OR=3.11，95%CI(4.55，50.30)〕are risk factors of AVS in patients with T2DM，while HDL-C〔OR=0.22，95%CI(0.05，0.94)〕was the protective factor(P<0.05).Conclusion NAFLD is one of risk factors of AVS in patients with T2DM，which should be pay more attention to and take effective prevention and treatment measures.

Diabetes mellitus，type 2；Non-alcoholic fatty liver disease；Aortic valve sclerosis

716000陜西省延安市，延安大學附屬東關分院綜合內科

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.013

2016-08-15；

2016-11-09)