不同劑量利伐沙班治療進(jìn)展性腦卒中臨床療效的對比研究

徐 苗，張 琳，季 恩

·療效比較研究·

不同劑量利伐沙班治療進(jìn)展性腦卒中臨床療效的對比研究

徐 苗，張 琳，季 恩

目的 比較不同劑量利伐沙班治療進(jìn)展性腦卒中(PS)的臨床療效。方法 選取2014年5月—2016年5月在云南省交通中心醫(yī)院就診的PS患者107例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為低劑量組52例和高劑量組55例。在對癥治療基礎(chǔ)上，低劑量組患者給予利伐沙班10 mg/d治療，高劑量組患者給予利伐沙班20 mg/d治療；兩組患者均連續(xù)治療15 d。比較兩組患者臨床療效，治療前及治療后7、15 d美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分和血清炎性因子水平，觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前和治療后7 d NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高劑量組患者治療后15 d NIHSS評分低于低劑量組(P<0.05)。兩組患者治療前和治療后7 d血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高劑量組患者治療后15 d血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于低劑量組(P<0.05)。治療期間，兩組患者出血事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 高、低劑量利伐沙班治療PS的臨床療效相當(dāng)，但高劑量利伐沙班能更有效地改善患者神經(jīng)功能，緩解炎癥，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

進(jìn)展性腦卒中；利伐沙班；療效比較研究

徐苗，張琳，季恩.不同劑量利伐沙班治療進(jìn)展性腦卒中臨床療效的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：68-70.[www.syxnf.net]

XU M，ZHANG L，JI E.Comparative study for clinical effect on progressive stroke between low-dose and high-dose rivaroxaban[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：68-70.

進(jìn)展性腦卒中(progressive stroke，PS)是指卒中后出現(xiàn)輕微神經(jīng)功能缺損癥狀，且該癥狀在一定時間內(nèi)呈階梯性進(jìn)展，最終可導(dǎo)致神經(jīng)功能嚴(yán)重?fù)p傷。PS具有預(yù)后差、致殘率高、病死率高等特點，其主要臨床治療方法包括抗凝、溶栓、降纖維蛋白原、降糖、降溫及升壓等，但部分患者治療后病情仍持續(xù)加重[1]。利伐沙班是一種Ⅹa因子抑制劑，具有溶栓、抗凝等作用，臨床常用于預(yù)防成年人靜脈血栓形成、肺栓塞等疾病。有研究報道，利伐沙班可用于治療PS，但標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量尚未明確[2-3]。本研究旨在比較不同劑量利伐沙班治療PS的臨床療效，為PS的治療提供一定指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月—2016年5月在云南省交通中心醫(yī)院就診的PS患者107例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合“各類腦血管疾病診斷要點”中PS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)首發(fā)腦卒中；(3)發(fā)病24 h內(nèi)入院；(4)發(fā)病1周內(nèi)有加重跡象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心肌梗死、冠心病患者；(2)合并嚴(yán)重肝、腎疾病患者；(3)合并嚴(yán)重感染患者；(4)近期有手術(shù)史或創(chuàng)傷患者；(5)合并惡性腫瘤或自身免疫性疾病患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為低劑量組52例和高劑量組55例。低劑量組中男29例，女23例；年齡38～65歲，平均年齡(48.8±7.2)歲；病情階段：中期24例，后期28例。高劑量組中男31例，女24例；年齡41～67歲，平均年齡(49.0±8.3)歲；病情階段：中期25例，后期30例。兩組患者性別(χ2=0.004)、年齡(t=0.133)、病情階段(χ2=1.115)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予控制血壓、控制血糖、降顱壓、保護(hù)腦組織、抗血小板聚集等對癥治療。在對癥治療基礎(chǔ)上，低劑量組患者給予利伐沙班(商品名：拜瑞妥；生產(chǎn)廠家：Bayer Schering Pharma AG；批準(zhǔn)文號：H20100464；規(guī)格：10 mg/片)10 mg/次，1次/d，口服；高劑量組患者給予利伐沙班20 mg/次，1次/d，口服。兩組患者均連續(xù)治療15 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[5]評估兩組患者療前及治療后7、15 d神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS評分越高表明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。(2)治療前及治療7、15 d清晨采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min，收集血清置于無菌EP管中，-20 ℃環(huán)境下保存待測；采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素6(interlukin-6，IL-6)水平；采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平。(3)比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)NIHSS評分、臨床癥狀和體征判定臨床療效。痊愈：治療后NIHSS評分下降91%～100%，臨床癥狀消失，體征恢復(fù)正常；顯效：治療后NIHSS評分下降50%～90%，臨床癥狀減輕50%，體征恢復(fù)50%；有效：治療后NIHSS評分下降15%～49%，臨床癥狀減輕25%，體征恢復(fù)25%；無效：治療后NIHSS評分下降<15%或升高，臨床癥狀加重或無變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(u=0.680，P=0.500，見表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較 兩組患者治療前和治療后7 d NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高劑量組患者治療后15 d NIHSS評分低于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table2ComparisonofNIHSSscorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)治療前治療后7d治療后15d低劑量組522405±3571821±3221378±375高劑量組552387±4061754±4031194±366t值024209432557P值080903460012

2.3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較 兩組患者治療前和治療后7 d血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高劑量組患者治療后15 d血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較±s)

注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-6=白介素6

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，低劑量組患者發(fā)生消化道出血1例、牙齦出血2例、腹部不適3例，出血事件發(fā)生率為5.8%，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.5%；高劑量組患者發(fā)生消化道出血1例、牙齦出血3例、泌尿系統(tǒng)出血2例、腹部不適3例，出血事件發(fā)生率為10.9%，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.4%。兩組患者出血事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為0.917、0.516，P>0.05)。

3 討論

PS是臨床常見的腦血管疾病之一，其發(fā)病率為29%～37%，目前PS的定義尚未統(tǒng)一。國外學(xué)者認(rèn)為，卒中后1周內(nèi)神經(jīng)功能損傷持續(xù)加重為PS；而國內(nèi)學(xué)者則認(rèn)為，卒中后48 h內(nèi)神經(jīng)功能損傷持續(xù)加重為PS[6]。目前，PS的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但普遍認(rèn)為PS是由多種原因共同作用所致。有學(xué)者認(rèn)為，大血管閉塞后梗死灶形成導(dǎo)致腦水腫、神經(jīng)功能損傷加重、顱內(nèi)壓升高是PS的主要發(fā)病機(jī)制；亦有學(xué)者認(rèn)為，側(cè)支循環(huán)受阻導(dǎo)致缺血半暗帶灌注時間延長，腦組織發(fā)生不可逆性損傷可導(dǎo)致PS[7]。

目前，臨床上對于PS的治療主要包括以下幾個方面：(1)PS發(fā)病初期進(jìn)行溶栓治療，最常用的藥物是尿激酶；(2)溶栓治療后進(jìn)行抗凝治療，旨在抑制血管再閉塞、增強(qiáng)溶栓效果、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，最常用的藥物是肝素；(3)采用巴曲酶、降纖酶等藥物降解纖維蛋白原、降低血液黏稠度、抑制血栓形成；(4)采用降壓、降糖或降溫等對癥治療；(5)卒中后24 h內(nèi)使用脫水劑(如甘露醇)預(yù)防腦水腫；(6)使用谷氨酸拮抗劑抑制谷氨酸釋放，進(jìn)而減少神經(jīng)元興奮毒性損傷，或可在一定程度上阻止PS的進(jìn)展[8]。利伐沙班是作用于Ⅹa因子的抑制劑，其主要催化凝血酶原Ⅱ因子轉(zhuǎn)化為凝血酶Ⅱa，進(jìn)而抑制血栓形成。目前，利伐沙班主要用于預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成。臨床研究表明，利伐沙班的安全性較高，不存在交叉耐藥，且其抗凝作用對抗凝酶無明顯依賴性[9]。王國勝等[10]研究表明，利伐沙班能明顯降低血清C反應(yīng)蛋白(CRP)和纖維蛋白原水平，改善血液高凝狀態(tài)。KAEBERICH等[11]比較了不同劑量利伐沙班與皮下注射肝素治療血栓形成的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示，不同劑量利伐沙班治療血栓形成的臨床療效優(yōu)于肝素。哈斯高娃[12]研究結(jié)果顯示，利伐沙班與華法林治療心房顫動患者腦卒中的臨床療效相當(dāng)，且利伐沙班起效快、不良反應(yīng)少。本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效、出血事件發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，表明利伐沙班的用藥安全性較高。

近年來，炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化及腦血管疾病中的作用越來越受到人們的重視。CRP是由肝臟合成的炎性因子，是炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)之一，主要由IL-6、白介素1(IL-1)等刺激肝細(xì)胞合成，能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)炎性因子表達(dá)、啟動凝血反應(yīng)、加快血栓形成[13]。但CRP的表達(dá)水平較低，常規(guī)檢查不易檢測到，臨床上常以hs-CRP代替CRP進(jìn)行研究。王國勝等[10]研究結(jié)果顯示，利伐沙班能降低老年髖部術(shù)后患者血清CRP水平。IL-6是機(jī)體免疫應(yīng)答的重要遞質(zhì)，能促進(jìn)細(xì)胞黏附因子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達(dá)，趨化炎性細(xì)胞黏附，進(jìn)而導(dǎo)致血管閉塞。有研究指出，IL-6水平與血糖、纖維蛋白原、體溫升高及腦梗死體積有關(guān)[14]。TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞分泌的炎性因子，其在缺血腦組織中呈高表達(dá)，能促進(jìn)血栓素合成及血栓形成。宋彬彬等[15]研究表明，利伐沙班能下調(diào)下肢靜脈血栓形成患者血清中TNF-α的表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，高劑量組患者治療后15 d NIHSS評分及血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均低于低劑量組，提示高劑量利伐沙班較低劑量利伐沙班能更有效地降低神經(jīng)功能缺損程度及血清炎性因子水平，推測血清炎性因子表達(dá)下調(diào)可能與神經(jīng)功能缺損有一定關(guān)系，但具體作用機(jī)制尚待深入研究。

綜上所述，高、低劑量利伐沙班治療PS的臨床療效相當(dāng)，但高劑量利伐沙班能更有效地改善患者神經(jīng)功能，緩解炎癥，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

[1]宋正良.進(jìn)展性卒中危險因素及發(fā)病機(jī)制研究概況[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23(31)：3528-3530.

[2]SPENCER R J，AMERENA J V.Rivaroxaban in the Prevention of Stroke and Systemic Embolism in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation：Clinical Implications of the ROCKET AF Trial and Its Subanalyses[J].Am J Cardiovasc Drugs，2015，15(6)：395-401.

[3]龐家蓮，蒙光義.利伐沙班臨床研究與應(yīng)用進(jìn)展[J].內(nèi)科，2012，7(4)：389-391.

[4]中華神經(jīng)科學(xué)會，中華神經(jīng)外科學(xué)會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：379.

[5]KWAH L K，DIONG J.National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)[J].J Physiother，2014，60(1)：61.

[6]畢德榮，張彬，胡浩，等.炎性因子與進(jìn)展性卒中發(fā)病機(jī)制相關(guān)關(guān)系研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012，10(1)：98.

[7]肖萌，王澤穎，李超泳，等.進(jìn)展性腦卒中相關(guān)危險因素分析[J].濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，38(2)：90-92.

[8]李海華.進(jìn)展性腦卒中的研究進(jìn)展[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，34(1)：58-60.

[9]VANASSCHE T，VERHAMME P.Rivaroxaban for the Treatment of Pulmonary Embolism[J].Adv Ther，2013，30(6)：589-606.

[10]王國勝，續(xù)斌，高健，等.利伐沙班聯(lián)合血塞通在預(yù)防老年髖部術(shù)后深靜脈血栓形成中的療效及對血液高凝狀態(tài)的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16(15)：2924-2927.

[11]KAEBERICH A，REINDL I，RAAZ U，et al.Comparison of unfractionated heparin，low-molecular-weight heparin，low-dose and high-dose rivaroxaban in preventing thrombus formation on mechanical heart valves：results of an in vitro study[J].J Thromb Thrombolysis，2011，32(4)：417-425.

[12]哈斯高娃.利伐沙班防治房顫患者腦卒中43例臨床評價[J].中國藥業(yè)，2016，25(6)：42-44.

[13]姚濤，任明山，李淮玉.缺血性腦卒中急性期超敏C-反應(yīng)蛋白水平變化與進(jìn)展性卒中的相關(guān)性[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32(5)：735-738.

[14]袁小娜，婁季宇，王金蘭.腦梗死繼發(fā)出血的危險因素及預(yù)后分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(12)：78-79.

[15]宋彬彬，溫志國.利伐沙班對下肢靜脈血栓患者HIF-α、P-選擇素及TNF-α的影響研究[J].中國生化藥物雜志，2015，35(7)：82-84.

(本文編輯：謝武英)

Comparative Study for Clinical Effect on Progressive Stroke between Low-dose and High-dose Rivaroxaban

XU Miao，ZHANG Lin，JI En.

Department of Neurology，the Transportation Centeral Hospital of Yunnan Province，Kunming 650041，China

Objective To compare the clinical effect on progressive stroke between low-dose and high-dose rivaroxaban.Methods A total of 107 patients with progressive stroke were selected in the Transportation Centeral Hospital of Yunnan Province from May 2014 to May 2016，and they were divided into A group(n=52)and B group(n=55)according to random number table.Based on conventional treatment，patients of A group received low-dose rivaroxaban(10 mg/d)，while patients of B group received high-dose rivaroxaban(20 mg/d)；both groups continuously treated for 15 days.Clinical effect，NIHSS score and serum inflammatory cytokines levels before treatment，after 7 and 15 days of treatment，and incidence of adverse reactions during the treatment were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of clinical effect was found between the two groups(P>0.05).No statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups before treatment or after 7 days of treatment(P>0.05)，while NIHSS of B group was statistically significantly lower than that of A group after 15 days of treatment(P<0.05).No statistically significant differences of hs-CRP，TNF-α or IL-6 was found between the two groups before treatment or after 7 days of treatment(P>0.05)，while serum levels of hs-CRP，TNF-α and IL-6 of B group were statistically significantly lower than those of A group after 15 days of treatment(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of bleeding events or adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion Low-dose and high-dose rivaroxaban have similar clinical effect in treating progressive stroke，but high-dose rivaroxaban can more effectively improve the neurological function，relive the inflammatory state，without increasing the risk of adverse reactions.

Progressive stroke；Rivaroxaban；Comparative effectiveness research

650041云南省昆明市，云南省交通中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(徐苗)；昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干療科(張琳)； 云南省中醫(yī)學(xué)院生理病理教研室(季恩)

R 743

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.018

2016-08-15；

2016-11-08)