下肢深靜脈血栓形成的溶栓治療現狀與尿激酶、阿替普酶的臨床應用

公茂峰 陳國平 顧建平

·綜述·

下肢深靜脈血栓形成的溶栓治療現狀與尿激酶、阿替普酶的臨床應用

公茂峰 陳國平 顧建平

下肢深靜脈血栓形成是臨床常見靜脈回流障礙性血管疾病之一。在抗凝治療基礎上，溶栓治療不失為一種積極有效的策略選擇，深受國內外學者的關注。因此，探尋一個既能高效清除血栓又可減少出血的最佳纖溶藥物、劑量和溶栓模式有著重要意義。目前，尿激酶和阿替普酶是國內外下肢深靜脈血栓形成溶栓中最常應用的溶栓劑，對于溶栓藥物的給藥劑量及模式在不同研究機構中多為經驗性應用。本文就目前下肢溶栓治療中尿激酶和阿替普酶的溶栓速率、劑量、有效性及安全性的臨床應用現狀作一綜述。

尿激酶； 阿替普酶； 深靜脈血栓形成； 溶栓； 介入性

一、DVT抗凝與溶栓治療爭議

DVT是一種血液在深靜脈腔內不正常的凝結，回流受阻引起的疾病，以腫脹、疼痛、功能障礙等為主要臨床特征，在下肢的發病率為上肢的十倍[1,4]。雖現已能迅速準確診斷，但在早期未得到有效治療，隨著血栓的機化，常遺留不同程度的靜脈瓣膜功能不全，表現為患肢的腫脹酸痛、沉重感、靜脈曲張及足靴區色素沉著等，嚴重者可出現患肢靜脈間歇性跛行及靜脈潰瘍表現，稱為PTS。

自20世紀50年代取栓術問世至今，DVT的治療策略大致經歷了抗凝、系統溶栓、局部溶栓、機械性血栓清除、球囊血管成形術和支架置入術等幾個階段。目前，美國胸科醫師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）最新的血栓栓塞癥抗凝治療指南[5]對DVT的治療推薦方案仍為單純抗凝治療（推薦級別1A級），溶栓治療具有較高的出血并發癥發生風險，且缺乏大量高質量臨床隨機對照研究（randomized controlled trials，RCT）實踐證據，僅建議對于癥狀＜14 d、全身狀態尚可、預期生存時間＞1年且出血風險低的患者使用（推薦級別1C級）。然而，介入科和血管外科醫師更傾向于積極溶栓治療。

抗凝藥物本身不具有直接溶栓作用，單純抗凝治療遠期療效欠理想，無法高效的預防PTS的發生。在一項關于DVT抗凝治療后PTS發生情況的觀察研究顯示，單純抗凝治療后隨訪5年，PTS發生率約為20%～50%，下肢靜脈瘀滯性潰瘍發生率為5%～10%，5年后靜脈跛行發生率為40%，約15%的患者出現運動障礙，100%患者的生活質量發生了不同程度的降低[6]。相比之下，溶栓治療可迅速溶解靜脈血管中的新鮮血栓，減輕血栓負荷，部分或完全恢復組織和器官的血流回流，最大程度降低組織及器官的靜脈高壓，緩解患者癥狀、保護瓣膜功能及改善患者預后[7]，最近一項關于抗凝與溶栓治療的隨機對照研究（CaVenT研究)結果顯示6個月的靜脈通暢率為65.9%，PTS發生率為30.3%，24個月時PTS發生率為41.1%[8]，2年時PTS發生的絕對風險較單純抗凝下降14.4%[9]，5年時PTS發生的絕對風險較單純抗凝下降28%[10]。Watson等[11]對1969—2009年間的1 103例DVT患者進行溶栓治療與抗凝治療的臨床RCT資料進行Meta分析，結果顯示：相比單純抗凝治療，溶栓治療出血并發癥的發生風險（RR=2.23，95%CI:1.41～3.52,P=0.000 6）雖增加，但5年后的 PTS 發生率（RR＝0．66，95%CI:：0．53～0．81，P＜0．0001）降低，但下肢潰瘍發生率（RR＝0．87，95%CI:：0．16～4．73，P＝0．87）差異無統計學意義。高風險同時高獲益，這也是溶栓治療目前存在的主要矛盾。但多項研究表明減少溶栓劑的使用劑量可使出血并發癥發生風險降低[3,12-13]，同時聯合機械血栓清除（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）可使出血風險進一步降低[14-17]，這提示可以通過控制溶栓劑使用量，獲得療效與風險的平衡。還有研究結果顯示，溶栓治療除可以降低PTS發生率（OR=0.40，95%CI:0.19～0.96）外，還可提高血栓清除率（OR＝91，95%CI：19．28～429．46）及長期通暢率（OR＝5．77，95%CI：2．99～16．7），并降低血管閉塞風險（OR＝0．20，95%CI：0．09～0．44）[18]。由此可見，相比單純抗凝治療，溶栓增加了血栓清除率及血管通暢率，與患者遠期生活質量的改善及更多獲益呈一定正相關性，相信隨著臨床實踐及循證醫學資料的積累，溶栓在DVT腔內治療中必能得到一致認可和推廣。

二、DVT纖溶藥物給藥途徑與模式

1.纖溶藥物給藥途徑：應用纖溶藥物治療DVT的給藥途徑主要包括系統溶栓（systemic thrombolysis，ST）與 局 部 溶 栓（loco-regional thrombolysis，LRT）[7]。ST 即通過外周靜脈輸注纖溶藥物治療DVT，大多數報告稱ST治療效果相當于抗凝的3.7倍，可降低PTS發生，但是存在的問題主要有：纖溶藥物需隨血流途經到達血栓部位方可起到溶栓作用，因而想達到完全溶栓效果，不僅需要大劑量溶栓藥物，同時需要增加溶栓時間，使得溶栓出血并發癥的發生風險增加[19]，現已少見應用于臨床。針對ST的高出血并發癥的缺點，提出了LRT的概念，通過適當給藥途徑，將溶栓劑與血栓高效接觸，提高溶栓療效，降低了ST的副作用。LRT依給藥途徑分為：①順血流方向的局部溶栓（Flowdirected regional thrombolysis，FDRT），即將溶栓藥物通過足背淺靜脈輸注，為使藥物到達深靜脈血栓局部，在整個藥物灌注過程中，采用止血帶阻斷留置針平面近側淺靜脈方式，強迫溶栓藥物從阻斷平面下淺-深交通靜脈網匯入深靜脈中。②導管接觸性溶栓（catheterdirectedthrombosis，CDT），在影像手段導引下，將溶栓導管側孔段插入靜脈血栓段內，利用脈沖式裝置、輸液泵或微量元素泵間斷或持續將溶栓藥物輸注至血栓內部。根據其置管途徑還可分為經健側股靜脈或右側頸內靜脈逆行插管和經患側腘靜脈或脛后靜脈、小隱靜脈、大隱靜脈順行插管等兩類，陳國平等[19]通過比較順行與逆行置管的療效研究，認為對于此兩種置管方式可獲得相似的臨床療效。大宗數據研究結果顯示，FDRT及CDT溶栓治療DVT均可有效緩解下肢腫脹和疼痛，由于CDT中導管較難到達小腿深靜脈血管，因而對于股淺靜脈下段以下的周圍型DVT，FDRT較CDT更有效，但溶栓劑量及溶栓時間均較長，而對于髂股靜脈血栓形成的中央型DVT，CDT治療中藥物可與血栓直接接觸，避免了側支血管對藥物的分流，使局部保持較高的藥物濃度，從而增強血栓清除的效率及安全性，溶栓療效明顯優于FDRT[20]。有一項開展于2011—2016年間的包含1 151例DVT患者的隨機對照研究，旨在比較FDRT與CDT的療效，其中FDRT組522例，CDT組629例，結果顯示：CDT組的臨床療效（血栓清除率）明顯高于FDRT組（WMD＝15．24，95%CI：11．99～18．50，P＜0．01），出血并發癥發生率（OR＝0．50，95%CI：0．31～0．80，P＜0．01）及PTS 發生率（OR＝0．40，95%CI：0．25～0．63，P＜0．01）均顯著低于FDRT組此外，CDT給藥方案相比FDRT還可降低纖溶藥物的使用劑量。對于混合型DVT，即中央及周圍均見血栓形成的DVT，CDT聯合FDRT可盡快清除小腿深靜脈內的血栓，恢復小腿深靜脈血流的通暢，從而維持足夠的下肢深靜脈血流量，有利于保證近端靜脈通暢，預防血栓復發并降低PTS的發生率[21]。

2.纖溶藥物給藥模式：纖溶藥物給藥模式呈多態性，主要有持續性、脈沖式和混合型。臨床上均可見應用報道，但目前尚無給藥模式的規范指南，其中以持續性泵入居多。持續性溶栓模式是采用靜脈輸液泵或微量元素泵持續性不間斷經溶栓導管泵入溶栓藥物治療DVT[3,8-10,20]，大宗研究數據顯示[8-10,20,22-30]，采用持續泵入纖溶藥物模式的895例DVT患者，血栓清除率（≥50%）為85.1%（762/895），大出血發生率為 6.9%（62/895），小出血發生率為13.4%（120/895）。脈沖噴射藥物溶栓模式（pulsedspray pharmacomechanical thrombolysis,PSPMT）則是采用多側孔導管，以脈沖推注方式，直接向血栓噴射高濃度藥物溶栓，采用PSPMT給藥方案的68例患者中，血栓清除率（≥50%）為86.8%（59/68），大出血和小出血發生率分別為2.9%（2/68）和11.8%（8/68）[24]，此外還可見先脈沖給藥后持續性泵入的混合型給藥模式，在575例采用混合給藥方案的患者中[13,31-32]，血栓清除率（≥50%）為82.6%（475/575），大出血和小出血發生率為1.9%（11/575）和7.1%（41/575）[13]?？梢姴捎貌煌娜芩Ｊ骄哂休^高的整體溶栓率，未體現出何種模式在溶栓成功率、溶栓一致性及降低出血副作用方面具顯著優勢。Lee等[32]在纖維蛋白原水平與出血風險相關性研究中指出：溶栓劑量及溶栓時間的增加與出血風險增加有關，短時間內脈沖溶栓會更降低出血發生的風險，增加溶栓時間非但不能提高溶栓效果，反而會增加出血、感染等并發癥發生的風險。Chen等[3]在探究不同劑量給藥方案溶栓治療DVT安全性和療效性研究中則得出不同結論，指出低劑量較長時間持續性溶栓可取得滿意的血栓溶解效果和較低的小出血并發癥發生率。由此可見，纖溶藥物給藥模式多樣化，但現存的關于DVT治療最新指南或共識中未推薦采用何種給藥模式[1,5,7,21]，對何種溶栓模式最理想依然是目前的爭議點[3]。

三、UK和rt-PA在DVT中的應用研究

自1950年開始，UK在外周靜脈溶栓中占主導地位，因為無抗原性和藥物過敏反應、價格低廉且有效性和安全性較高而被廣泛使用，1999年因被懷疑有傳播病毒性疾病的危險而被美國食品藥物管理局（The US Food and Drug Administration，FDA）暫停使用，一時間溶栓藥物的替代選擇陷入空缺，推進了歐美國家對rt-PA應用的嘗試，至今rt-PA在腦梗死、心肌梗死與肺栓塞疾病的靶向溶栓治療中的臨床療效已取得突破性進展，且成為目前唯一獲FDA批準應用的標準纖溶藥。近年來歐美國家的學者將其應用于DVT的治療并取得較滿意療效。雖然UK目前仍是亞洲國家最常應用的溶栓藥物，但因特異性差及血管開通率低，其應用仍存在一定局限性。相比之下，rt-PA雖與UK作用于纖維蛋白的位點相同，但與UK無纖維蛋白特異性、激活全身纖維蛋白原、增加出血風險性不同，rt-PA在產生溶栓作用的同時不激活全身纖溶系統引起全身纖溶系統功能亢進，對全身纖溶及凝血系統影響較小[33]。

1.UK和rt-PA的臨床療效及安全性：目前對DVT溶栓治療常用的評價指標中，近期療效主要包括臨床療效及安全性兩方面。遠期療效主要為PTS發生與否及其嚴重程度[19]，其中PTS的發生與血栓清除程度成一定相關性。臨床療效方面，UK溶栓效果的臨床RCT和回顧性隊列研究中[13,20,23-24,30-32]，共1 262例患者，溶栓時間從3.5 h～7.5 d不等，平均尿激酶用量（2.6～4 400）萬單位不均，完全血栓清除率（＞95%）為 32.9%（369/1 121），部分血栓清除率（50%～95%）為 43.4%（486/1 121），即有效血栓清除率（≥50%）為76.3%（855/1 121）。關于rt-PA溶栓效果的臨床研究中[8-10,25-29,34]，共納入266例患者，溶栓時間從12 h～4 d不等，rt-PA用量從1.3～106mg不均，結果顯示完全血栓清除率（＞95%）為67.1%（159/237），部分血栓清除率（50%～95%）為 23.2%（55/237），有效血栓清除率（≥50%）為90.3%。安全性方面，UK組小出血并發癥發生率為10.6%（134/1 262），大出血發生率為6.9%，其中顱內出血2例，腹膜后血腫形成8例，死亡2例。rt-PA組小出血并發癥發生率為12.0%（32/266），大出血發生率為3.4%（9/266），其中腹壁血腫需輸血1例，未見腦出血、死亡報道。隨訪時間6～24月，UK組PTS發生率13%～40%，rt-PA組PTS發生率0～40%。綜合分析兩種纖溶藥物數據，可見rt-PA相比于UK具有較高的臨床療效和安全性，但本研究的文獻數據源于不同研究者，病例入選標準存在部分差異，可能導致結果存在一定局限性，因而需要進行高質量的Meta分析，從循證醫學的角度對UK和rt-PA的臨床療效和應用安全性得出更準確客觀的結論。

迄今為止，有2項臨床對照研究直接對比評價了UK與rt-PA用于DVT治療的療效和安全性。Sugimoto等[35]入選了54例DVT患者，發病至就診時間≤30 d，rt-PA組24例，UK組30例；Grunwald等[37]納入了70例DVT患者，發病至就診時間＜3個月，rt-PA組32例，UK組38例；UK組溶栓速率、時間及溶栓劑用量分別為（11.3～15.0）萬單位/h、（33.4～40.6）h、（440～480）萬單位，rt-PA 組溶栓速率、時間及溶栓劑用量分別為（0.57～0.96）mg/h、（24.1～30.8）h、（21.6～23.2）mg，結果顯示兩組的血栓清除率（≥50%）分別為：83.4%～97.4%、87.5%～96.9%，rt-PA組及UK組均達到了較好血管再通的目的，根據此直接對照研究結果可計算出20 mg rt-PA的溶栓效果（血栓清除率）相當于約400萬單位UK的溶栓效果，但rt-PA可以顯著減少溶栓時間，相比UK具有較快速溶栓的優勢。此外有文獻報道rt-PA對于相對陳舊性的血栓再通率可達75%～80%，而用尿激酶和肝素，血栓均未溶解[26，37-38]。由于文獻[8-10,35-36]中對病程及轉歸未做特殊詳細交代，且文獻中以急性期患者占多數，很難客觀反映UK和rt-PA溶栓治療非急性期血栓的療效，因而需要更多高質量有力證據的佐證。Sugimoto等[35]和Grunwald等[36]開展的對照研究中，UK組小出血和大出血并發癥的發生率分別為10.4%～10.5%、2.1%～5.3%，rt-PA組分別為 8.9%～12.5%、2.2%～3.1%，rt-PA 相比于UK在DVT溶栓治療臨床療效及安全性方面未見顯著差異。

2.UK和rt-PA在DVT溶栓中給藥方案：對于UK治療DVT的給藥方案，歐美國家多采用大劑量、短時間溶栓。美國介入放射學會（the society of interventional radiology，SIR）/ACCP推薦 UK 的給藥方案采用12～18萬單位/h（288～432萬單位/d），≤96 h持續溶栓模式[19,39]，按此方案大出血并發癥的發生率為13%，小出血發生率為25%。亞洲國家UK的給藥方案則采用小-中劑量、較長時間溶栓。介入學組專家共識中根據我國國情，對尿激酶用量推薦方案為20～100萬單位/d，＜7 d小劑量、長時間持續溶栓模式[1]。血管外科學組指南中推薦UK采用混合型給藥模式，首次（30 min內）劑量為4 000單位/kg，維持劑量（60～120）萬單位/d，溶栓維持時間2～3 d，可延長至5～7 d[40]。此方案大出血并發癥發生率降低至0～1.6%，小出血并發癥發生率4.0%～7.2%[3,13,20]。對于rt-PA治療DVT使用，SIR初期（2000年）推薦劑量為≤2 mg/h，SIR和歐洲心血管介入放射學會（CIRSE）2009年的推薦劑量降至 0.5～1 mg/h，ACCP-9推薦劑量為0.01mg/kg.h持續性給藥模式[41]。

對于rt-PA持續溶栓治療DVT，目前廣為接受的方案為參照體重給藥，劑量為0.01 mg/kg.h，最大不超過1.0 mg/h[8-10,22]，國內目前尚缺乏關于rt-PA應用于DVT的共識、指南或大樣本RCT研究?？梢姼鲊鴮W者及指南在溶栓過程中對于UK和rt-PA最適宜的給藥速率、時間和劑量目前尚無確切結論，仍是溶栓藥物使用中的一大熱點。從現有指南不難看出，溶栓藥物的使用逐漸趨向低劑量給藥模式，但最合適的給藥劑量仍需更多臨床研究提供依據支持。

四、結語

綜上，抗凝為DVT治療的基礎治療，與溶栓互補可取得更好治療效果。對于最優給藥途徑與模式則需考慮個體差異，針對不同個體擬定個體最適合的給藥方案。rt-PA相比于UK在DVT溶栓治療臨床療效及安全性方面表現出一定優勢，因而有更好的應用前景[34]。雖目前對于最佳給藥速率、時間和劑量仍無確切結論，但更傾向于低劑量溶栓。國外的溶栓藥物給藥方案與目前國內的主流用法存在一定差異，故參考價值有限，可能是由體質量及基因等人種差異引起的，具體溶栓藥物劑量使用應因人而異，不可盲目參照國外標準[13]。因而，依據我國國情國內仍有待于開展多中心前瞻性RCT研究，為DVT的臨床實踐治療方案的優化選擇提供更有力的參考依據。

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Review of thrombolytic therapy for deep venous thrombosis and clinical application of urokinase and rt-PA

Gong Maofeng， Chen Guoping， Gu Jianping．Department of Interventional Radiology， Nanjing First Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 210006， China

Deep venous thrombosis （DVT）is one of the most common venous reflux disorders in vascular disease．On the basis of anticoagulant therapy， thrombolytic therapy is an active and effective option that has drawn a wide attention of international researchers and clinicians in the field．Therefore， it is of great significance to explore the best thrombolytic drug， dosage and thrombolytic mode， which not only can effectively remove thrombus but also can reduce bleeding．At present， urokinase and rt-PA are the most prevalent thrombolytic agents in the treatment of DVT worldwide，and most of the studies on the dosage and mode of such thrombolytic drugs conducted by various research groups and labs stay at empirical level．In this article， we make a comprehensive review concerning the current situation of thrombolysis rate， dosage，efficacy and safety of urokinase and rt-PA in clinical application for DVT on thrombolysis．

Urokinase； rt-PA； deep Venous thrombosis； Thrombolysis； Interventional

下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是臨床常見的靜脈回流障礙性血管疾病之一。預防血栓蔓延和致死性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、防止血栓復發及降低血栓后綜合征（postthrombotic syndrome，PTS）發生率是目前DVT治療的主要目的[1]。在抗凝治療基礎上，溶栓治療不失為一種積極有效的策略選擇，適用于排除溶栓禁忌證的DVT患者[1-2]。然而在溶栓過程中往往同時伴隨著潛在的全身或局部出血并發癥發生的風險，其發生與纖溶劑的類型、給藥方案及灌注持續時間等因素有關[3]。因此，探尋一個既能高效清除血栓又可減少出血的最佳纖溶藥物、作用劑量和溶栓模式具有重要意義。目前，尿激酶（urokinase，UK）和阿替普 酶 （recombinanthuman tissueplasminogen activator，rt-PA）是國內外DVT臨床溶栓治療中最常應用的纖維蛋白溶解劑[4]。對于溶栓藥物的給藥劑量及模式在不同研究機構中多為經驗性應用。本文就目前DVT溶栓治療中UK和rt-PA的溶栓速率、劑量、有效性及安全性的臨床應用現狀作一綜述。

Gu Jianping， Email：cjr．gujianping＠vip．163．com

10.3877/cm a.j.i ssn.2095-5782.2017.04.016

國家自然科學基金（81541061）、江蘇省條件建設與民生科技專項專項資金（BL2014013）、南京市醫學科技發展重點項目（ZKX15025）

210006南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）介入科

顧建平，Email：cjr.gujianping@vip.163.com

2017-04-26）

（本文編輯：閆娟）

公茂峰,陳國平,顧建平.下肢深靜脈血栓形成的溶栓治療現狀與尿激酶、阿替普酶的臨床應用[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2017，5（4）：282-287.