中藥甘遂治療重癥急性胰腺炎的作用與機制研究進展

王宏艷 鄭傳彬 劉冬厚 李健

·綜述與講座·

中藥甘遂治療重癥急性胰腺炎的作用與機制研究進展

王宏艷 鄭傳彬 劉冬厚 李健

重癥急性胰腺炎(SAP)病理機制復雜，胰酶激活使機體釋放大量的炎癥因子，形成“瀑布”效應；作為應激反應中心器官的腸道，早期即有腸黏膜破壞、細菌與內毒素易位，后者刺激已活化的免疫細胞，釋放過量細胞因子和炎癥遞質，誘導全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，導致并加重多系統臟器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[1]。實施外科手術并不能降低SAP的病死率[2]。基于現代醫學的非手術療法，輔以中藥“通腑泄熱逐水”，因能顯著改善SAP預后而被普遍重視[3-4]。甘遂，作為峻下逐水的代表藥之一，其治療SAP的臨床療效明確且優于大黃。運用甘遂輔助治療SAP已成為近年來研究的熱點。

一、甘遂的藥理作用

甘遂，又名苦澤、干澤，出自《神農本草經》，為大戟科植物甘遂[Euphorbiae Kansui Liou]的干燥塊根[5]。其味苦、性寒、有毒，歸肺、腎、大腸經，具有瀉水逐飲、破積通便的功效。歷代文獻對其功用有詳細記載，如《神農本草經》：“主治大腹疝瘕，腹滿，面目浮腫，留飲宿食，破癥堅積聚，利水谷道。”臨床常用來治療胸腔積液、肝硬化腹水、乳腺癌等惡性腫瘤及慢性支氣管炎、哮喘等病。甘遂的化學成分復雜，主要為二萜類(巨大戟二萜醇型和假白欖酮型)和三萜類(主要大戟醇型和甘遂醇型)化合物，其他成分包括甾體化合物、異東莨菪亭素、棕櫚酸、草酸及鞣質等[6]。

1．瀉下作用：甘遂的傳統功效在于峻下逐水，通過刺激腸管、促進腸蠕動，產生瀉下作用而排水。其瀉下成分不溶于水，可溶于乙醇，故多入丸散制劑，不宜入湯劑煎服。現代藥理研究表明，甘遂的增加腸蠕動、促進瀉下成分與石油醚和二萜類化合物萃取部位相關；而刺激性成分則主要集中在二萜類化合物和乙酸乙酯(亦毒力最強)萃取部位，炮制后作用均明顯下降[7]。Chai等[8]發現30%甘遂醇提取物可抑制小鼠小腸平滑肌收縮，上調腸黏膜表達IL-1β和TNF-α，引起腸黏膜急性炎癥反應，促進小鼠腹瀉。而宗倩倩等[9]觀察到60%甘遂醇提取物能提高實驗家兔離體回腸平均舒張谷張力、平均收縮峰張力和平均張力的變化率，表現為腸道的蠕動大幅度增加，強度增強；該作用具有劑量依賴性，并能對抗阿托品的平滑肌解痙效應。此外，也有研究發現甘遂極可能通過增強大鼠空腸細胞之間的緊密連接，影響腸道內藥物或毒素對腸壁的滲透[10]。

2．抗炎及免疫調節作用：甘遂的非極性部位中含大量的脂肪酸及酯類衍生物，前者屬于多不飽和脂肪酸，是花生四烯酸的前體物質，在體內炎癥反應和免疫調節方面起著重要的作用[11]。甘遂醇提取物能抑制LPS誘導RAW264.7細胞的一氧化氮產生，發揮抑炎效應[12]；能抑制IgE引導的肥大細胞的活化，抑制小鼠脾細胞在體外誘導的淋巴細胞轉化[13-14]；使小鼠胸腺減輕、脾臟加重，還能明顯抑制小鼠抗羊紅細胞抗體產生[13]。此外，甘遂熱水提取物還能上調巨噬細胞Fc受體的數量和親和力，提高免疫復合物葡萄糖氧化酶-抗葡萄糖氧化酶復合物與巨噬細胞的結合能力，呈量效關系[15]。

3．抗腫瘤作用：甘遂的抗腫瘤成分可能與醋酸乙酯和環己烷的萃取部位有關[16]。多項研究表明，甘遂提取物中的二/三萜類化合物可誘使細胞周期停滯在G1期或G2/M期，并破壞腫瘤細胞的細胞膜和線粒體，從而抑制人HepG2、K562等腫瘤細胞系的生長，促進細胞凋亡[16-17]；而對LO2細胞和IEC-6大鼠小腸隱窩上皮細胞亦表現為肝、胃腸道的毒性，并呈量效關系[18-19]。隨之研究證實，甘遂的促細胞凋亡作用主要通過細胞色素C介導的凋亡酶依賴途徑和AIF介導的凋亡酶非依賴途徑，醋制后作用減弱[20]。也有研究發現，甘遂的抗腫瘤作用可能與其促進NK細胞表達IFN-γ有關[21-22]。另外Chang等[23]報道，甘遂二萜提取物能活化人肝癌細胞ERK1/2，從而抑制IL-6誘導的STAT3活化信號途徑，促進STAT3絲氨酸磷酸化及SOCS3表達，與腫瘤發生發展相關。

4．抗病毒、抗氧化等作用：甘遂提取物中的二萜類化合物能刺激淋巴細胞的增殖、增強殺傷病毒感染細胞的能力，對雞新城疫病毒和流感病毒等均具有抑制作用[24]。此外，甘遂還具有抗生育、引產等作用[25]。

二、甘遂在重癥急性胰腺炎中的運用

1．SAP的中醫辨治經驗：胰腺炎常表現為上腹部劇烈疼痛，中醫辯證論治屬“腹痛”、“胃心痛”、“脾心痛”等病范疇[26]。臨床認為胰腺炎多因暴飲暴食、辛辣嗜酒過度或情志不舒、膽石蛔蟲內阻、濕熱蘊結等導致氣血瘀滯、濕熱內結于中焦、氣機壅滯不通而發病。《素問·至真要大論》“熱者寒之”“六腑以通為用，通則為順”。在急性胰腺炎(AP)的治療中，中醫多以清腑瀉熱、通里攻下為法，選用大柴胡湯、大承氣湯等[27]。當邪蘊中焦，水熱互結，病情進展為SAP出現腹痛、嘔吐、便結、黃疸、冷汗淋璃等癥，則屬中醫“結胸”、“厥脫”、“陽明腑實證”等范疇[26]。《金匿要略》“諸有水者可下之”，治宜瀉其熱、破結逐水，導水熱之邪從二便而去，選方大陷胸湯(由大黃、芒硝配伍甘遂組成)。

2．中藥甘遂輔助治療SAP的臨床療效：基于對SAP病因病機的中醫認識，臨床上不少醫家運用復方中藥大陷胸湯辯證治療AP，取得良好效果，如許輔端和丁憲群[28]聯合大陷胸湯治療SAP，明顯縮短了SAP的治療周期，減輕不良反應，降低病死率；于亮等[29]對60例SAP患者進行對照觀察，發現大陷胸湯輔助治療組在改善胃腸功能、淀粉酶、APACHEⅡ評分、胰腺和胰周感染發生率及病死率等方面均優于單純西醫治療對照組；筆者亦運用自擬柴陷復方湯(大陷胸湯基礎方加減)治療AP合并腸麻痹30例，治療組AP及腸麻痹的發展被更快地控制和逆轉，且淀粉酶、體溫恢復時間、腸鳴音恢復正常時間、肛門排氣時間、首次排便時間及臨床癥狀緩解等指標療效均明顯優于對照組[27]。

近年，亦不乏有中、西醫研究單用甘遂輔助治療SAP獲得良效。葛瑋等[30]檢索1960年至2007年之間有關甘遂治療SAP的隨機和半隨機對照試驗以評價甘遂輔助治療SAP的療效。通過對最終納入的4個半隨機對照試驗(共240例患者)進行薈萃分析，結論為甘遂可降低SAP患者病死率，并縮短血尿淀粉酶轉陰時間、腹痛癥狀改善時間、平均住院時間以及中轉手術率和并發癥的發生率等。繼之，蔣文杰等[31]進一步檢索2015年前所有甘遂輔助治療SAP的隨機和半隨機對照試驗，最終納入7篇文獻(共507例患者)，薈萃分析結果與葛瑋等的研究一致，再次肯定了甘遂是一種安全、可靠的臨床輔助治療SAP的藥物。

三、甘遂治療重癥急性胰腺炎的機制

1．抑制腸道細菌和內毒素易位：腸道細菌是重要的胰腺感染源。SAP患者發生腸道細菌、內毒素易位，與病程早期腸道功能失調、腸道滲透壓改變及宿主免疫功能損害等引起的腸道菌群超載相關[32]。在動物實驗中，運用腸道內生態免疫營養制劑能保護腸道黏膜屏障，減少細菌易位[33]。同時，由于SAP早期即發生腸道滲透壓改變，SAP大鼠模型表現腸腔內高滲，隨后發生腸腔內內毒素易位，故控制腸腔內容物高滲，亦能有效控制并發感染[34]。甘遂的瀉下作用可促進胃腸道宿垢、致病菌和毒素的排出，使腸內致病原總量及高滲內容物均有下降。研究發現，在大鼠急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)模型上，甘遂能顯著減少腸腔游離細菌總數、降低腸腔內毒素池，并促進腹腔及血液中的內毒素自腸道排出，從而阻礙ANP時細菌、內毒素的易位[35]，阻止全身炎癥反應的再次級聯放大。此外，也有研究發現，甘遂能一定程度改善患者機體免疫功能，抑制SAP時細菌的增殖[11]。

2．穩定腸道屏障功能：多項研究表明，SAP患者早期血清PCT升高，與血清內毒素、二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)水平、腸黏膜損傷及SAP病情相關[36-37]。AP早期，炎癥反應使腸黏膜缺血、水腫，腸上皮細胞凋亡、上皮間緊密連接被破壞，腸絨毛脫落、萎縮，腸黏膜屏障受損。腸黏膜屏障在保護機體免受腸道微生物入侵、減緩疾病進展、敗血癥和MODS中扮演著重要的作用[38-39]。因此，早期診斷并治療腸功能失調、保護腸黏膜，對臨床改善SAP患者預后十分關鍵[40]。有研究發現，高遷移率族蛋白1(high-mobility group box chromosomal protein 1，HMGB1)與DAO活性[41]、尿乳果糖/甘露醇比值(L/M值)及內毒素濃度相關[42]，在動物實驗中認為和腸黏膜功能失調相關[43]，臨床亦作為反映胰腺損傷和感染早期病情加重的指標；早期阻斷HMGB1可望成為針對炎癥及腸黏膜損傷的治療靶標之一[44]。歐陽潭等[45]采用甘遂輔助治療SAP，發現其能降低患者的血漿DAO水平、尿L/M值、C反應蛋白及相關的炎癥因子，明顯改善SAP腹內高壓早期腸道通透性，穩定腸道的屏障功能。

3．緩解胰膽管系統梗阻：研究發現，膽汁流出道梗阻可使腸蠕動減少，腸道細菌過度增殖，并發生滲透壓改變[46]、免疫失衡[47]，導致腸道細菌易位。甘遂的接觸性刺激、致瀉及脫水作用，使胰膽管系統擴張，促進胰液及膽汁的引流，減輕奧狄括約肌及胰腺的水腫。

4．改善胰腺微循環：SAP時，機體釋放大量促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-6等[48]，作用多種組織細胞，誘導急性期蛋白產生，催化并放大炎癥反應；同時高表達炎癥反應過程中重要的誘導酶環氧合酶-2(COX-2)，導致血栓素A2(TXA2)/前列環素(PGI2)之間的失衡。張翼等[49]發現甘遂能下調COX-2的表達，糾正TXA2/PGI2之間的失衡，改善SAP的胰腺微循環；并能抑制炎癥因子TNF-α、IL-6及白細胞髓系細胞觸發受體-1的表達，以IL-6下降幅度最大[50-51]。趙祥[52]也發現甘遂能有效降低SAP炎癥“瀑布效應”相關因子TNF-α、sTNFR和IL-8等的表達，阻礙炎癥因子的釋放。

SAP時，局部微循環障礙、缺血再灌注、氧自由基積聚等可促使NF-κB活化從而導致大量的細胞因子表達，反之，NF-κB活化后又加重胰腺的微循環障礙[53]。張翼等研究發現，甘遂治療SAP的機制也與其抑制SAP時胰腺組織NF-κB活性有關，治療組胰腺NF-κB表達較對照組明顯減少，并進一步推斷可能與甘遂抑制NF-κB上游關鍵酶PKC活性及調節機體免疫有關[54]。此外，曹東升[51]和趙祥[52]在SAP患者血清標本中運用ELISA方法檢測NF-κB的表達，發現SAP甘遂治療組血清中NF-κB表達較純西醫治療組明顯減少，提出甘遂可能通過抑制NF-κB的轉錄活性起作用。

隨著對SAP的發病機制的深入研究，運用甘遂輔助治療SAP使得非手術治療效果取得長足的進展，但依然有諸多問題尚待進一步研究。一般認為，甘遂的有效成分能發揮積極的抗炎、抗腫瘤藥理作用，如甘遂在SAP模型具有抑制NF-κB表達及活性；而因不同細胞中基因和酶的差異，也可能加重炎癥反應或者誘發炎癥、促進腫瘤等毒性反應的發生[55]。SAP時甘遂是否能特異性地抑制NF-κB信號通路；通過何種途徑調節NF-κB信號通路，是否有相關的酶和細胞因子共同參與；與甘遂萃取部位之間的關系等問題仍需進一步研究。故繼續深入探討以甘遂為代表的中藥輔助治療SAP作用機制、作用靶點及進一步純化有效藥物萃取部位，將為SAP的治療提供新的方向。

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廣東省中醫藥強省建設專項資金(2014-539)；深圳市科技研發資金知識創新計劃(JCYJ20140408153331817)

518033 深圳，廣州中醫藥大學深圳附屬醫院消化科

李健，Email:lijian0092@163.com

2016-11-17)

屠振興)