DTI技術在多發性硬化中的應用研究

田香珠 葛宇星

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DTI技術在多發性硬化中的應用研究

田香珠 葛宇星

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經系統中最常見的慢性炎癥性疾病[1]，其病理變化與臨床表現復雜多樣，早期診斷對于患者的治療及預后有著積極的臨床意義。傳統的擴散加權成像可以追蹤炎癥、病灶的數量和體積等，但不能檢出具體的組織病理狀態如軸突喪失、Wallerian變性、膠質細胞增生、炎癥和脫髓鞘等[2]。DTI技術利用水的擴散原理，為腦白質纖維束創建一個包含每個體素擴散的三維空間，從而觀察神經纖維束的變化、判斷其神經功能。目前該技術已廣泛運用于腦發育、探測正常人群年齡相關的神經系統退行性變、腦缺血、彌漫性軸索損傷(Diffuse axonal injury，DAI)等相關腦損傷領域。DTI除監測可視性病灶外，還可檢測組織中的隱匿性損害，為監測疾病演變和評價臨床療效提供有效的指標。現已證實DTI技術是目前非侵入性監測腦白質改變的最有效手段[3]。

1 DTI的基本原理

擴散張量成像(DTI)的物理學原理就是通過對水分子彌散能力的檢測，反映生物體的組織結構和微觀病理改變[4]。與常規T1、T2加權像不同，其圖像對比度主要是由于組織的彌散運動特性差異造成的。在體內水分子的彌散運動主要有兩種形式：各向同性(isotropy)彌散運動和各向異性(anisotropy)彌散運動。在布朗運動的作用下水分子的彌散在各個方向上的彌散能力相同，且擴散率不隨方向而改變，這種現象稱為彌散各向同性，而在人體中水分子的彌散不僅受組織細胞本身特征的影響，而且還受周邊細胞結構的影響向各個方向彌散是不相同的，稱為彌散各向異性。水分子在白質纖維束中具有較高的方向選擇性，通常在平行于神經纖維束走行的方向上彌散受限最小，運動最快，而在與神經纖維束垂直的方向彌散會受限最大，運動最慢。利用水分子彌散的各向異性不僅可以追蹤神經纖維的走行，可以評估組織結構的完整性。

DTI技術中最常應用的參數：表觀彌散系數( apparent diffusion coefficient,ADC) 、平均彌散率(mean diffusivity,MD)和各向異性分數( fractional anisotropy,FA)。ADC測量了所有方向上水分子彌散的平均值，反映水分子整體擴散水平，能間接反映細胞膜或髓鞘結構的完整性，其值越高，水分子彌散運動越強。MD值是彌散張量在x、y、z三個方向上水分子彌散的平均值，是指水分子在組織內的平均彌散幅度，反映分子整體的彌散水平和彌散阻力情況，只表示彌散的大小，而與彌散的方向無關[4]。FA反映水分子彌散的各向異性成分占總的彌散張量的比例，代表水分子擴散在空間各個方向上的差異程度，它與髓鞘的完整性、纖維的密度及行走方向有關；數值0～1之間，其值越大各向異性越大，0代表彌散不受限制，比如腦脊液的FA值接近0。在腦白質中FA與髓鞘的完整性、纖維的致密性及平行性呈正相關。FA值大的區域，纖維束走向較為一致，髓鞘結構完好，FA值較正常減低表明纖維的細微結構存在某種形式的損害。徑向擴散系數(radial diffusivity,RD)為垂直于白質纖維束的擴散系數，髓鞘破壞導致RD值升高；軸向擴散系數(axial diffusivity,AD)為平行于纖維束的擴散系數，AD值升高與軸突損傷有關[5]。

纖維示蹤成像( fiber tractography,FT) 是DTI技術的進一步發展，利用DTI數據對腦白質內的神經纖維進行三維重建,直觀顯示特定白質纖維束的走行及完整性，是目前在活體上重建腦白質內神經纖維的唯一方法，有助于理解神經通路的損傷及其與功能缺損的關系。主要根據軸索的三維細胞骨架結構，即縱向的微管、神經絲蛋白和髓鞘，這種特定的組織結構導致水分子的彌散通常更傾向于沿神經纖維走形的方向，而很少沿著垂直于神經纖維束走行的方向彌散[6]。首先計算出每一個體素的擴散張量矩陣(該體素中水分子的各向異性方向和程度)，再通過張量矩陣計算出相對應的主特征向量，從而估算出纖維的走形方向；同時，結合各向異性參量的篩選標準，避免追蹤進入非纖維區域；最后把相鄰體素間的纖維束走形方向連接起來，就可以構成一條纖維束，從而實現纖維追蹤和重建。

2 DTI檢測多發性硬化的病理改變

多發性硬化是以神經髓鞘脫失為主，神經元胞體及其軸索相對受累較輕的一組疾病，主要包括復發緩解型(RRMS)、繼發進展型(SPMS)、原發進展型(PPMS)和進展復發型(PRMS)。其病理特征包括血腦屏障的破壞、多灶性炎癥、髓鞘脫失、少突膠質細胞的丟失、膠質細胞增生以及不同程度的軸索損傷，從短暫的功能障礙到不可逆轉的病理狀態[7]。中樞神經系統髓鞘是由少突膠質細胞的片狀突起包繞神經元軸突而形成的螺旋形多層膜性結構，它對神經元軸突具有支持、保護和電絕緣等作用，是維持正常神經活動的重要結構基礎。正常人腦白質纖維束飽滿，具有明顯的方向性，其傳導結構完整。若中樞神經系統髓鞘脫失，其病灶部位白質纖維束中斷，遠端缺失，纖維束就會變得稀薄，而在擴張張量成像(DTI)中其三維結構可見“斑塊回避”現象。有研究證實各向異性分數(FA)可以反映與軸突相關的微組織變化，對白質纖維束的變化及微觀組織的完整性具有高度特異性、敏感性[8]。此外，FA值還可以提供方向性擴散程度信息,極其敏感，白質區可視性病灶及看似正常病灶(normal appearing white matter ,NAWM)均可引起FA值降低[9]。

除了各向異性分數(FA)以外，在脫髓鞘和髓鞘形成的動物模型的各種研究表明，徑向擴散系數(RD)對髓鞘也具有高度敏感性，髓鞘的丟失可引起徑向擴散系數(RD)的增加，而軸向擴散系數(AD)的增加與軸索損傷相關，與髓鞘脫失沒有明顯的相關性[2]。有證據表明垂直于腦白質纖維束的擴散(徑向擴散 RD)因受到軸突膜和髓鞘的限制，明顯低于平行于腦白質纖維束的擴散(軸向擴散 AD)[10]。表觀彌散系數(ADC)和平均彌散率(MD)兩者結合可以反映細胞的大小及完整性。腦組織結構被破壞，腦白質脫髓鞘改變伴軸索損傷和神經元丟失，可導致細胞間隙擴大，水分子彌散增加，引起ADC值和MD值升高。病灶內ADC及MD值升高的幅度越大，病情程度越嚴重。多發性硬化(MS)的病變特征是腦白質脫髓鞘改變為主的一組慢性炎癥性病變，相對于正常腦組織，病灶腦白質區的FA 值和RD值明顯減低，ADC值和MD值升高。

3 DTI技術在臨床診斷多發性硬化中的應用

在傳統上多發性硬化被認為是腦白質脫髓鞘疾病[11]，在疾病的早期即可出現白質損傷。基于DTI技術對于水分子擴散大小和方向的敏感性，可以在病變早期對病灶及假定正常病灶腦白質提供完整性評價。Giorgio等證實在MS患者中與臨床癥狀相關的白質纖維束的徑向擴散發生改變，FA值也出現相應的變化[12]，造成這一結果的原因為髓鞘丟失和軸索破壞，膠質增生或炎癥反應作為限制水分子運動屏障結構的損害會引起FA值下降。Raz等對34位首次發作3個月內的MS患者與16位健康對照組行DTI檢測，發現了MS組FA值大幅度的降低，尤其在皮質脊髓束和胼胝體。在MS早期灰質區域沒有明顯變化時即可檢測出白質區域的彌漫性損害。這提示白質損害早于灰質損害檢測出[13]。腦白質纖維束中斷是判斷預后(如視野缺損、肢體肌力減退、認知功能障礙等)的重要指標；髓鞘量化在疾病的不同過程中具有重要意義[14]。

近期有人利用一種感興趣區域(ROI)的方法探索復發緩解型患者(RRMS)腦白質纖維束損傷時間與病程之間的關系。聯合DTI與TBSS(tract-based spatial statistics，基于白質纖維束的空間統計)分析，證實在復發-緩解型患者中腦白質纖維束的大范圍損害。與對照組相比，短期、中期及長期病程的MS患者的FA值均降低。即使病程未滿1年的MS組患者的腦白質纖維束的彌漫性變化依然很明顯。與之前研究結果相同，早期FA值改變主要發生于皮質脊髓束和胼胝體，尤其以左下縱束改變最為顯著。在臨床發作1年內即可出現白質纖維束損害，而在接下來的5年內就進入平臺期，只有當病理傷害過程累積，額外的白質損害才能被檢測到。這就為早期治療疾病提供了重要的治療時間窗[15]。

除可視性病灶外，DTI還可以檢測隱匿性病灶。傳統的T2加權像、FLAIR像可以顯示病變斑塊的異常信號，但對不同位置的病灶的檢出敏感性不同，FLAIR像對腦脊液旁病變敏感性最高，但對后顱窩敏感性低，且很難對幕上皮質內和皮質旁及灰白質混合區域準確分類。T2加權像對幕上皮質內病變檢出有一定困難，而DTI具有強大的優勢。急性炎癥性脫髓鞘導致大量的軸突橫斷性病變，造成病灶纖維的近端和遠端神經功能退化，皮損纖維跟蹤顯示RD大幅度增加，而軸向擴散系數也顯著增加，AD值升高。近期研究發現，與正常組相比，RRMS組患者看似正常腦白質區(NAWM)非皮損纖維RD值顯著增高(盡管與病灶區相比規模較小)，而AD卻無明顯改變[8]。雖然NAWM區非皮損纖維系數的改變不能排除較遠病灶跨突觸變化，但只有RD值單方面增加(未檢測出AD值變化)可能與微小的脫髓鞘的潛在參與有關(而常規MRI無法檢測)，這也與MS患者死后大腦驗尸結果相符合[16]。Michael Deppe等人發現常規MRI未檢測出小腦病灶的RRMS患者，小腦白質區受損嚴重，FA值顯著降低。早期MS患者甚至臨床無小腦癥狀的患者也可檢出FA值異常，且FA值降低與EDSS(Expanded Disability Status Scale，擴展殘疾狀態量表)、病程、白質/灰質體積比減少有關。提示著小腦微結構變化與疾病嚴重程度密切相關[11]。

視覺障礙是MS常見的一種癥狀。Dasenbrock等人利用34例MS患者和26名健康志愿者全腦DTI數據，重建視神經纖維圖像，量化特定的擴散指標，明確“看似正常”視束有無損傷。分析得出MS組徑向擴散系數(RD值)和平均彌散率(MD值)高于健康對照組，而各向異性分數(FA值)降低。表明了MS組“看似正常”視束確實存在軸突損失，這些病灶極其微小而不被常規MRI所檢測[17]。與正常區域相比，FA值降低提示組織損失，而RD值升高代表髓磷脂的丟失，神經纖維不完整。Klistorner等也利用纖維成像技術證實視網膜視神經纖維丟失與視輻射脫髓鞘相關，但并沒有證明二者的因果關系。實驗過程中同健康對照組相比，MS組呈現出高RD值和低FA值[18]。

Michael Deppe等人認為在多發性硬化發展中相對于病灶檢測，腦白質萎縮更具有特異性，并且提出假設幾乎每1例MS患者早期即出現白質萎縮。通過DTI觀察皮質表面積、白質體積及全腦皮質外平均曲率(Whole-brain-averaged cortical extrinsic curvature；皮質外平均曲率作為大腦皮層復雜度的測量，常被用于大腦結構形態學研究中[19])，聯合FA與EDSS分析發現30例MS患者中約13%存在白質萎縮。同時發現全大腦皮層平均外曲率是腦白質體積皮質不均衡性的一個具體的定量標記，即皮質外曲率增加提示白質丟失。白質-灰質比例失調和皮質曲率測量可作為破壞性、退行性疾病的潛在監測工具，應用于今后多發性硬化進一步研究的評估[20]。

4 總結與展望

擴散張量成像(DTI)因其本身對組織結構的高度敏感性，已廣泛應用于臨床及科研工作中，是一種真正的定量技術。在多發性硬化的臨床診斷和病理研究上具有廣闊的應用前景，隨著擴散張量成像(DTI)的研究逐步進入實用化，預示著人類對腦功能的認識將達到一個更高的水平。

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(2016-06-03收稿)

國家自然科學基金青年項目(NO.81301104)

200072 上海，同濟大學附屬第十人民醫院神經內科[田香珠 葛宇星(通信作者)]

R744.5+1

A

1007-0478(2017)01-0069-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.0020