腦淀粉樣血管病研究進展

莫柳媚 代樣洋 董姣璇 丘紅燕 吳軍

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腦淀粉樣血管病研究進展

莫柳媚 代樣洋 董姣璇 丘紅燕 吳軍

腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是以β-淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)在大腦皮質及軟腦膜的中小血管上沉積為主要病理特征的腦血管病，臨床主要表現為復發性和(或)多發性腦葉出血、癡呆、認知和神經功能減退、暫時性局灶性神經癥狀發作(transient focal neurological episodes，TFNE)等。近年來，人們用成像技術對CAA患者進行了大量研究，并取得了新的進展，但由于目前CAA只有通過病理學檢查來確診，故神經內科醫生對它的認識仍然不足。本研究旨在對近年來新認識和新發現的CAA的相關基礎及臨床研究等方面做一綜述。

1 流行病學

CAA分為遺傳性和散發性，以后者居多。散發性CAA是老年人群中常見的病理改變，隨著年齡的增長，其發病率和嚴重程度也增加。基于尸檢的研究表明，85歲以上CAA發病率達70%[1]。此外，最近一項宗教秩序研究(Religious Orders Study)和拉什大學“記憶和老齡”項目(Rush Memory and Aging Project)研究顯示，近80%老年患者存在CAA病理改變[平均死亡年齡(88.5±6.6)歲][2]。

2 發病機制

CAA的發病機制尚不明確，目前主要認為與Aβ沉積、載脂蛋白E 、自身免疫與炎癥、基因突變有關，并發現諸多與CAA相關的分子生物學危險因素。

2.1 Aβ沉積 Aβ是β-淀粉樣前體蛋白(APP)通過蛋白水解酶作用后形成的具有39～43個氨基酸的蛋白片段，主要包括Aβ40和Aβ42，兩者的分布不同，即相對較短的Aβ40更趨向沉積于血管壁，而相對較長的Aβ42是老年斑淀粉樣物質的主要成分，主要沉積于腦組織。Aβ42可促進Aβ40沉積，繼而引發一系列反應，包括血管內皮細胞損傷、白細胞聚集、血小板激活、血栓形成等血管功能障礙以及炎性因子的釋放、小膠質細胞的激活，最終導致神經細胞損傷，血管壁發生纖維素樣壞死，不同程度的管腔狹窄和血腦屏障破壞[3-4]。

2.2 ApoE 載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是一種多態性蛋白，參與脂蛋白的代謝，其多態性具有生物學重要性，是目前研究熱點。它有3個常見的異構體，即ε2、ε3、ε4，其中ApoEε2和ε4研究較多。研究發現，apoEε4與CAA發病相關，而apoEε4和apoEε2均可誘導CAA相關性出血，其中的機制可能為apoEε4促進腦內沉積的Aβ聚集，并與之結合形成大的顆粒，造成血管壁的損傷；不同的是，ApoEε2抑制Aβ在腦實質沉積而不是促進，為保持Aβ處于非聚集形式，ApoEε2過度表達可對血管平滑肌細胞產生毒性作用，使血管壁結構發生嚴重病理改變，最終導致破裂出血[5-6]。ApoE在CAA及CAA相關性腦出血發病中所起作用的確切機制仍不清楚，仍需今后不斷地研究，以期以ApoE作為切入點治療CAA。

2.3 免疫與炎癥 1974年Reid等[7]在1例AD患者中首次發現CAA伴血管炎癥，隨后相繼有類似報道，人們根據其臨床病理特征，稱之為腦淀粉樣血管病相關炎癥(Cerebral amyloid angiopathy related inflammation，CAA-I)。在最近一項回顧分析中發現，所有納入CAA-I診斷的患者均有血管淀粉樣蛋白沉積以及血管和(或)血管周圍炎癥細胞浸潤，伴或不伴肉芽腫樣改變[8]。Piazza等[9]在CAA-I患者急性期腦脊液中檢測到明顯升高的抗Aβ自身抗體，當癥狀緩解時抗Aβ抗體濃度又下降至正常水平，這可能與機體對Aβ沉積產生特異性自身免疫反應相關。有研究表明，CAA-I患者中ApoEε4基因攜帶率高達80%，而單純CAA患者中ApoEε4基因攜帶率僅為5%[10]，這可能對CAA-I發病有著重要促進作用。

2.4 基因突變 各類罕見的家族性遺傳性CAA(HCHWA)為常染色體顯性遺傳性疾病，一般發病年齡早，病變程度重，存在如下兩種基因突變型：(1)冰島型CAA(HCHWA-Ι) 。1984年Levy等[11]發現胱抑素C(Cystatin C，Cys C)基因發生突變，使其68位氨基酸殘基以谷氨酸酰胺取代了亮氨酸所致，變異型Cys C形成淀粉樣蛋白沉積在血管壁上并對血管壁造成損傷，主要累及顱內小動脈和微動脈，最終導致腦出血；(2)荷蘭型CAA(HCHWA-D)分為野生型的Aβ(wild-type beta-amyloid ，Abetawt)和E22Q突變而成的Aβ((E22Q-mutant beta-amyloid ，AbetaDutch)，后者是由于21號染色體淀粉樣前體蛋白(APP)基因的693位密碼子發生突變，致使Aβ 第22位谷氨酰胺替代了谷氨酸，導致腦膜皮層血管的Aβ沉積。有研究表明，AβE22Q可抑制薄壁組織淀粉樣變性，卻加劇血管淀粉樣變性[12]。

2.5 其他作用機制 CAA患者與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者在病理上有相似的病理改變，兩者關系密切，不少與AD發病相關的危險因素在CAA上也有報道，包括早老素(PS)基因、鋅離子、腦啡肽酶(NEP)基因等，它們與CAA的相關性及致病機制還在不斷的探討中。值得一提的是，AD、高血壓病和CAA經常同時發生，并有著許多相似的病理特征，為此有學者提出一種新假設，即肽基脯氨酰順反異構酶(Pin1)、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)和Aβ可能在這三種疾病的發病機制中有著相同的反饋信號通路。首先，pinl夠抑制Aβ 的產生，并且提高eNOS的活性；其次，Aβ 和eNOS形成一個相互抑制系統；接著平衡的反饋信號通路通過抑制Aβ在大腦微血管沉積和腦內微出血，最終避免了AD、高血壓病和CAA的發展[13]。這一假設的提出使人們對這三種疾病的新關系有了更進一步的認識，為以后診斷、治療、預防提出新方向。

3 臨床表現及影像學特點

大部分CAA常無癥狀，僅部分有臨床表現，主要表現為復發性和(或)多發性腦葉出血、認知和神經功能缺損和癡呆、TFNE等，而在影像學上亦可表現為多種相對具有特征性的“無癥狀性”改變，包括腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)、皮質蛛網膜下腔出血(convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH )、表面含鐵血黃素沉積、腦白質高信號(white matter hyperintensities，WMH)、血管周圍間隙等。

3.1 復發性和(或)多發性腦葉出血 CAA相關性腦出血以腦葉出血為最常見的表現形式，是導致老年人自發性腦出血的重要原因之一。不少國內外研究發現，CAA相關腦出血常見部位為額葉和頂葉，顳葉和枕葉次之，少數可見于基底節、小腦和腦干，也可以表現為腦梗死和蛛網膜下腔出血[14-15]。CAA腦出血形成的血腫較大(影像學上可為分葉狀)，甚至出現致死性出血，具有多發性，反復發生。與高血壓性腦出血相似，CAA相關性腦出血臨床可表現為頭痛、嘔吐、意識障礙、病灶神經功能障礙等，而當血腫破入蛛網膜下腔或腦室時，腰穿可見血性腦脊液。目前已有報道明確CMBs與CAA的相關性，它是一種病理性微小血管破裂出血后產生的含鐵血黃素沉積。在T2梯度回波磁共振成像(GRET2*)或SWI/MRI序列下表現為直徑2～5 mm圓形或類圓形的低信號影，病灶周圍無水腫，多分布在軟腦膜血管豐富區如額顳頂枕葉，可作為CAA的影像學相關標記物，特別是通過敏感度比GRET2*明顯升高的SWI檢測[16]。CMBs是再發腦出血的警示，當老年人出現自發性和非高血壓性腦出血時應警惕CAA。

3.2 認知功能下降和癡呆 除了腦葉出血，CAA可致進行性認知功能下降甚至發展至癡呆。在AD患者中存在腦血管的淀粉樣病變，而在CAA患者腦組織中也發現老年斑等與AD相關的病理學改變，基于兩者的關系，有人提出CAA患者的認知功能障礙可能與AD引起的認知功能障礙的機制相關。最近一項利用7.0T-MRI成像技術對尸檢標本研究時發現[17]，在伴有CAA的AD患者中皮質小梗死數目明顯增多，顯示CAA為AD患者出現腦皮質小梗死的重要原因，推測CAA認知功能下降與局部皮層梗死相關，與AD都可作為認知功能下降的獨立危險因素。此外，已有多項臨床病理研究指出[18-20]，CAA患者影像學上表現為CMBs、WMH、表面含鐵血黃素沉積，這些影像學表現的嚴重程度與 CAA的血管病變程度相關，并與認知功能不同程度的下降相關。與AD患者不同的是，CAA患者認知功能下降較為突出，尤其是感知速度和情景記憶[21]。CAA-I是造成認知功能障礙另一原因，但目前臨床醫師對其認識極為不足。典型的CAA-I主要影響老年人，臨床表現多不具有特異性，最常見的臨床表現是急性至亞急性的快速進行性的認知功能減退，可表現為記憶力下降、注意力不集中、癡呆、人格和行為改變等[22]。

3.3 TFNE 暫時性局灶性神經癥狀發作是CAA另一臨床表現，以反復、短暫、刻板發作為主，通常持續數分鐘可自行緩解，一般少于30 min。TFNE與發作對應的皮質區域某些出血類型相關，分陽性癥狀和陰性癥狀兩類，前者表現為先兆樣擴展性感覺異常、視覺刺激現象(與偏頭痛先兆相似)或肢體抽動(癲癇樣發作)，其中以感覺異常最常見，即多累及面或單肢；后者表現為短暫性腦缺血發作(TIA)樣，突發肢體無力、言語不能或視力下降。無論陽性或陰性癥狀，TFNE需與TIA、偏頭痛先兆及單純性癲癇發作等相鑒別。由于認識不足，臨床上極易將TFNE誤診為TIA發作并應用抗血小板或抗凝劑治療，這將會造成腦出血等嚴重后果。TFNE在神經影像學上可表現為腦葉出血、CMBs、表面含鐵血黃素沉積、cSAH等多種相對具有特征性的“無癥狀性”改變。TFNE可作為一個預示CAA將來癥狀性腦出血風險的早期指標，為此對疑似患者(特別是不明原因的TIA發作)進行GRET2*或SWI序列檢查具有重要的臨床意義。

4 診 斷

腦病理活檢是目前CAA確診的金標準，但隨著對CAA相關的腦出血、表淺鐵沉著癥等影像學和臨床表現的特征認識的提高，在2012年修改的Boston診斷標準中已將這些特征的影像學表現用于輔助或替代經典CAA Boston臨床診斷標準，以提高臨床診斷CAA的特異性和敏感性。

5 治 療

目前對于CAA仍缺乏特殊治療方法。對于腦出血患者暫時同高血壓性腦出血的治療，并輔以其他對癥支持治療。另外，注意避免使用抗凝劑，慎用抗血小板聚集藥物。近年來研究發現，腦白質擴大的血管周圍間隙是包括可溶性淀粉樣蛋白排出的關鍵部位，目前圍繞著這一假說研發的新藥物在動物實驗上取得了可觀的效果，但在臨床試驗中仍存在不少不良反應或使用無效等問題。

對于可能與自身免疫反應相關的CAA-I，可以試用大劑量激素沖擊療法[23]或環磷酰胺治療[24]或其他免疫抑制療法。遺憾的是，盡管大多數患者可通過免疫抑制治療得到改善，大多數患者最終效果不佳，幾乎60%的患者死亡或產生依賴。另外，目前有不少國內外公司致力于開發人單克隆抗體進行被動免疫治療，新藥旨在為人體提供抗體，而不是引起自身對Aβ的免疫反應，因此被認為是更為安全的治療策略[25]。該類藥物的研發充滿了不確定性，但對于提高CAA患者生命質量、減輕社會負擔具有重要研究意義。

6 結束語

CAA發病率逐步增加，但作為腦小血管病的一種，臨床醫師對該病認識不足，病理檢查也并非常規開展，容易出現誤診和漏診。因此，我們迫切需要了解并掌握該病的發病機制、臨床特點和各種診斷方法，特別是各種可能的檢查，包括多序列MRI檢查(特別是SWI)、血清、腦脊液、病理學等，而對于遺傳型的CAA可通過基因測序。對于Aβ沉積于血管的發病機制尚不清楚，可能與其過度產生、退化減少或者通過血管外周間隙排泄途徑受阻而引起的清除率下降相關。因此，各種旨在減少、清除Aβ沉積和減輕其毒性作用的新藥研發是目前研究的熱點。

[1] Tanskanen M,M?kel? M,Myllykangas L,et al.Prevalence and severity of cerebral amyloid angiopathy:a population-based study on very elderly Finns(Vantaa 85t)[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2012,38(4):329-336.

[2] Boyle PA,Yu L,Nag S,et al.Cerebral amyloid angiopathy and cognitive outcomes in community-based older persons[J].Neurology,2015,85(22):1930-1936.

[3] Biffi A,Greenberg SM.Cerebral amyloid angiopathy: a systematic review[J].J Clin Neurol,2011,7(1):1-9.

[4] Batarseh YS,Duong QV,Mousa YM,et al.Amyloid-β and astrocytes interplay in amyloid-β related disorders[J].Int J Mol Sci,2016,17(3):338.

[5] Rannikm?e K,Kalaria RN,Greenberg SM,et al.APOE associations with severe CAA-associated vasculopathic changes: collaborative meta-analysis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2014,85(3):300-305.

[6] Biffi A,Anderson CD,Jagiella JM,et al.APOE genotype and extent of bleeding and outcome in lobar intracerebral haemorrhage: a genetic association study[J].The Lancet Neurology,2011,10(8):702-709.

[7] Reid AH,Maloney AF.Giant cell arteritis and arteriolitis associated with amyloid angiopathy in an elderly mongol[J].Acta Neuropathol,1974,27(2):131-137.

[8] Castro Caldas A,Silva C,Albuquerque L,et al.Cerebral amyloid angiopathy associated with inflammation: report of 3 cases and systematic review[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2015,24(9):2039-2048.

[9] Piazza F,Greenberg SM,Savoiardo M,et al.Anti-amyloid β autoantibodies in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation: implications for amyloid-modifying therapies[J].Ann Neurol,2013,73(4):449-458.

[10]Kinnecom C,Lev MH,Wendell L,et al.Course of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation[J].Neurology,2007,68(17):1411-1416.

[11]Levy E,Lopez-Otin C,Ghiso J,et al.Stroke in icelandic patients with hereditary amyloid angiopathy is related to a mutation in the cystatin C gene,an inhibitor of cysteine proteases[J].J Exp Med,1989,169(5):1771-1778.

[12]Herzig MC,Eisele YS,Staufenbiel M,et al.E22Q-mutant Abeta peptide (AbetaDutch) increases vascular but reduces parenchymal Abeta deposition[J].Am J Pathol,2009,174(3):722-726.

[13]Wang JZ,Zhu WD,Xu ZX,et al.Pin1,endothelial nitric oxide synthase,and amyloid-β form a feedback signaling loop involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease,hypertension,and cerebral amyloid angiopathy[J].Med Hypotheses,2014,82(2):145-150.

[14]李曉秋,蘇東風,王耀山.病理證實的淀粉樣腦血管病26例臨床分析[J].中華神經科雜志,2011,44(12):832-835.

[15]Hirohata M,Yoshita M,Ishida C,et al.Clinical features of non-hypertensive lobar intracerebral hemorrhage related to cerebral amyloid angiopathy[J].European Journal of Neurology,2010,17(6):823-829.

[16]陳玲,張微微,王國強.腦微出血研究進展[J].中國腦血管病雜志,2014,11(9):500-504.

[17]De Reuck J,Deramecourt V,Auger F,et al.Post-mortem 7[J].0-tesla magnetic resonance study of cortical microinfarcts in neurodegenerative diseases and vascular dementia with neuropathological correlates.J Neurol Sci,2014,346(1/2):85-89.

[18]Poels MM,Ikram MA,Van Der Lugt A,et al.Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function: the Rotterdam Scan Study[J].Neurology,2012,78(5):326-333.

[19]Na HK,Park JH,Kim JH,et al.Cortical superficial siderosis: a marker of vascular amyloid in patients with cognitive impairment[J].Neurology,2015,84(8):849-855.

[20]Charidimou A1.Werring DJ.Cerebral microbleeds and cognition in cerebrovascular disease: an update [J].J Neurol Sci,2012,322(1/2):50-55.

[21]Arvanitakis Z,Leurgans SE,Wang Z,et al.Cerebral amyloid angiopathy pathology and cognitive domains in older persons[J].Ann Neurol,2011,69(2):320-327.

[22]Chung KK,Anderson NE,Hutchinson D,et al.Cerebral amyloid angiopathy related inflammation: three case reports and a review[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(1):20-26.

[23]Danve A,Grafe M,Deodhar A.Amyloid beta-related angiitis--a case report and comprehensive review of literature of 94 cases[J].Semin Arthritis Rheum,2014,44(1):86-92.

[24]Hagiwara Y,Yanagisawa T,Atsumi C,et al.A case report of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation treated with cyclophosphamide[J].Rinsho Shinkeigaku,2014,54(1):46-51.

[25]Bales KR,O'neill SM,Pozdnyakov N,et al.Passive immunotherapy targeting amyloid-β reduces cerebral amyloid angiopathy and improves vascular reactivity[J].Brain,2016,139(Pt 2):563-577.

(2016-05-30收稿 2016-06-21修回)

深圳市戰略新興產業發展專項資金(JYCJ20150605103420338)

518036 深圳市，北京大學深圳醫院神經內科(莫柳媚(現為廣東省汕頭大學醫學院研究生) 代樣洋 董姣璇 丘紅燕 吳軍(通信作者)]

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1007-0478(2017)01-0072-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.0021