腦卒中后抑郁的病因學機制

李雅芬 王荔

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腦卒中后抑郁的病因學機制

李雅芬 王荔

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是與腦卒中事件相關的一種情感障礙性疾病，其臨床主要表現為抑郁心境、快感缺乏、睡眠障礙、疲乏及無價值感等。研究結果顯示PSD的患病率為20%～72%，這可能與PSD模糊的定義、不同的入選標準、觀察時間及實驗方法有關。到目前為止，PSD的病因學機制尚未明確，多數研究認為可能與神經生化、神經解剖、神經遺傳及社會心理等多方面因素有關。本研究就PSD近年來的病因學研究進展綜述如下。

1 神經生化

1.1 神經遞質假說

早在20世紀80年代，Robinson和Bloom[1]發現兒茶酚胺濃度的減低與鼠的異常行為密切相關，并首次提出了生物胺學說。該學說認為調控情感行為的單胺類神經遞質去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經元胞體位于腦干，其軸突通過丘腦、基底節到達額葉皮質，腦卒中病變累及該通路時則導致5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)減少及其生物利用度的降低，從而引起抑郁。隨后大量關于單胺類神經遞質、受體及mRNA水平的臨床及動物實驗也進一步支持該理論。Gao等[2]通過對60例患者血漿及腦脊液中5-HT濃度測定發現，PSD組患者血漿及腦脊液中5-HT的濃度顯著低于對照組。Wang等[3]發現腦卒中后抑郁大鼠齒狀回5-HT(1A)受體的表達及mRNA水平顯著降低，提示齒狀回5-HT(1A)受體功能失調在PSD發病機制中起關鍵作用，并可能成為未來治療干預的作用靶點。最近，Ji等[4]利用高性能液相色譜法檢測到位于前額葉及海馬的PSD組大鼠的5-HT、DA、NE水平與對照組相比顯著降低，同時該研究還發現通過免疫印跡法檢測PSD組大鼠前額葉成纖維細胞生長因子 2(fibroblast growth factor 2,FGF-2)蛋白表達水平明顯低于對照組，提示腦內FGF-2的表達與PSD的發生可能相關。現在臨床上使用選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)及選擇性5-HT和NE再攝取抑制劑(SNRIs)來緩解PSD癥狀，也進一步支持了PSD的生物胺學說[5-6]。另外，谷氨酸可能作為另一種神經遞質參與了抑郁的發生。谷氨酸大量存在于腦內并作為一種興奮性神經遞質主要通過激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)發揮作用[7]。然而，腦卒中時腦組織缺血缺氧使神經元能量代謝發生障礙，神經元去極化，促使谷氨酸大量釋放，谷氨酸受體過度活化，產生興奮性毒性損害，導致突觸后神經元興奮、潰變、死亡[8-9]。Wang等[10]利用氫質子磁共振波譜(H-MRS)對15例健康志愿者和51例初次腦卒中的患者檢查發現，腦卒中后抑郁者存在顯著的病灶側額葉谷氨酸/肌酐(Glu/Cr)水平的升高。近來，有研究顯示NMDA受體拮抗劑氯胺酮有快速的抗抑郁作用，也進一步支持了抑郁的發生與谷氨酸密切相關[11-12]。

1.2 免疫失衡假說

關于缺血性腦損傷后免疫炎癥反應一直是學者們研究的熱點，相關研究提示急性腦卒中可引起一系列炎性因子增多，包括白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)家族。另外，大量的臨床研究顯示抑郁的患者伴有明顯的促炎性因子IFN-γ，IL-1β，TNF-α，IL-6，IL-1水平升高以及抗炎性細胞因子IL-10水平的減低[13]。甚至有研究提出抑郁是一種免疫系統的功能失衡。基于這些依據，Pascoe等[14]認為腦卒中后的炎癥反應與PSD密切相關，可能是腦卒中后炎癥反應導致機體內環境失衡及代謝紊亂，直接或間接影響腦內神經遞質分泌平衡，從而導致抑郁的發生。Su等[15]通過對PSD患者1年的隨訪研究發現，IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平均升高，提出免疫失衡在PSD的病理生理過程中發揮重要作用。然而，具體機制尚不清楚，可能包括以下幾個方面。

炎性細胞因子可能通過干擾胺類神經遞質的合成及代謝或作用于單胺轉運體，從而引起胺類神經遞質功能下降，導致抑郁的發生。Miller等[16]通過給予獼猴TNF-α發現其可以影響5-HT的合成及再攝取。Zhu等[17]觀察到炎性因子TNF-α及IL-1β可激活5-HT轉運體，從而增加5-HT的再攝取。Spalletta等[18]提出了“細胞因子假說”，他們認為細胞因子與5-HT通過吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO 酶)的相互作用起著重要的作用，腦卒中后致炎性細胞因子增多導致了邊緣區炎癥過程的擴大和IDO 酶的廣泛激活，并繼發旁邊緣結構如前側額皮質、顳極皮質和基底節的5-HT 耗竭。

另外，腦卒中后的炎癥反應致腦組織進一步損傷可能與PSD的發生有關[19]。動物實驗顯示海馬及紋狀體IL-1β及TNF-α等多種炎性細胞因子的增多，可增加梗死灶的大小及促進水腫形成，通過抑制這些關鍵因子可減小梗死灶的大小，因而炎性因子在調節細胞死亡過程中起關鍵作用，特別是海馬等易受損區域[20-21]。Kubera等[22]進一步的研究認為增多的細胞死亡可導致腦梗死的放大，并可能與抑郁癥狀的出現直接相關。另外，有學者發現抗抑郁藥可以降低炎癥活動，抑制IL-1，IL-6，TNF-α,IFN-γ的表達，并可通過調節細胞凋亡而發揮神經保護作用[23-24]，這一結果也進一步支持了該理論。

一些研究推斷細胞因子可能參與了HPA軸的激活，使糖皮質激素水平增高，引起相應的情緒及行為改變。然而，具體的糖皮質激素相關性抑郁機制目前尚不清楚。研究顯示重度抑郁與糖皮質激素抵抗有關，而皮質醇增多可引起糖皮質激素抵抗[25]。在PSD的發病機制中HPA軸的功能失調與炎癥因子密切相關，炎癥因子可能通過抑制糖皮質激素受體引起皮質醇增多及糖皮質激素抵抗[26]。最近，一項臨床研究顯示皮質醇增多也可能與單胺類遞質功能失調有關， Reimold等[27]通過正電子發射斷層掃描發現丘腦5-HT轉運體的減少與皮質醇反應增多顯著相關。但具體機制仍待進一步研究。

2 神經解剖學

PSD的發生與腦卒中后病灶部位之間的關系一直受到學者們的高度關注，但其研究結果卻存在爭議。早在30年前Robinson等[28]首次提出腦卒中部位在左側半球(特別是左額葉)與PSD的發生密切相關。此后，學者們進行了大量的實驗研究，然而結果卻不盡相同。

支持病灶部位假說的相關研究多數認為，病灶累及左側半球特別是左額葉及基底節是PSD發生的關鍵部位。一些研究者將它們稱為“額葉皮層下環路”(FSC)及“邊緣-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦神經環路”(LCSPTC)，這兩環路在一定程度上是相似的，均主要由額葉、基底節及其相鄰的結構組成，在調節情緒行為的過程中起重要作用。Rajashekaran等[29]及Jiang等[30]認為腦卒中病灶位于左側半球與PSD有關。Tang等[31]對591例腦卒中患者MRI表現進行分析顯示，病灶累及FSC與PSD的發生顯著相關。Terroni 等[32]根據MRI 研究顯示病灶影響LCSPT，尤其是前額葉腹側和背側扣帶回皮層、海馬、杏仁核等易產生PSD，且以左側為著。Shi等[33]對1067例首次腦卒中的患者進行1年隨訪研究發現，在調整混雜變量后病灶位于前額葉與PSD的發生明顯相關。

然而，關于PSD與特定部位之間的關系仍存在一些不同的觀點。Wichowicz等[34]對116例患者進行1年的隨訪發現PSD與病灶位于額葉及基底節有關，而與左右半球無關。顯然，各研究結果之間相互存在矛盾，有學者對多項研究進行了系統性分析，結果仍不一致。Bhogal等[35]回顧了26項相關研究，結果顯示左半球病灶與住院患者PSD發生有關，而病灶位于右半球與社區性PSD相關。最近，Wei等[36]對43項研究進行薈萃分析，其中共包含5507例卒中患者，結果顯示在腦卒中后亞急性期(1～6個月)，僅發現病灶位于右半球與PSD的發生在統計學上存在相關性，未發現左半球病灶與PSD的發生相關。另外，亦有報道稱PSD與病灶部位及左右半球無明確關系。

因此，我們仍需進行大量研究來進一步闡明PSD的發生與病灶部位之間的關系。另外，為減少各研究結果之間的差異，需將PSD的定義、評估標準及評估時間間隔等多方面進行統一，從而更好地了解PSD的神經解剖學機制。

3 神經遺傳學

現代分子遺傳學研究表明，腦卒中與抑郁的發病均與遺傳因素有關。近幾年，基因多態性是PSD病因機制中新的研究方向，與PSD相關的基因研究主要集中在5-羥色胺轉運體啟動子區(serotonin transporter gene-linked polymorphic region,5-HTTLPR)基因及腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic fator,BDNF)基因等方面。

5-HTTLPR基因位于染色體17q11.1-12區域。Starr 等[37]的研究認為，不僅該基因與抑郁存在明顯相關性，而且較少的等位基因就可獨立地預測更嚴重的抑郁程度。Guo等[38]對199例腦卒中后抑郁患者及202例不伴有抑郁的腦卒中患者進行5-HTTLPR基因型及等位基因頻率的對比研究，發現PSD組中純合型SS等位基因頻率顯著高于對照組，在非PSD組中純合型LL等位基因頻率明顯高于PSD組，因此認為純合型SS等位基因可顯著增加PSD的易感性，相反純合型LL基因則有保護性作用。Mak等[39]進行了一項meta分析，共包含260例腦卒中后抑郁患者及381例腦卒中后未抑郁的患者，結果顯示5-HTTLPR純合子SS基因型與PSD的發生呈正相關，純合子LL基因型與PSD的發生呈負相關，而雜合子SL基因型及其他基因多態性(如單核苷酸多態性rs25531及第二內含子上的變數串聯重復序列VNTR)與PSD的發生無顯著的統計學相關性。Fang等[40]通過一項病例對照研究，檢測PSD患者5-羥色胺轉運基因SLC6A4多態性的7種基因型，發現純合型SS可能與中國患者PSD的發生呈正相關。

BDNF基因位于染色體11p14區域。BDNF是神經生長因子家族成員之一，主要分布在大腦皮質及海馬，具有神經營養功能，對神經元的形成、存活及神經可塑性有重要影響。近年來研究顯示，海馬神經元形成的減少與PSD的發生密切相關[41]，而腦卒中后低水平的BDNF可導致海馬神經發生的減少，因而研究者們推測低水平的BDNF通過引起海馬神經元形成減少，從而導致PSD的發生[19，42]。Chen等[42[43]對韓國某社區發生腦卒中的患者的2年跟蹤研究，發現BDNF val66met 基因多態性與PSD 密切相關。

4 社會心理學

社會心理學機制即反應性機制學說，認為社會及心理學因素可能是腦卒中后引起抑郁發生的首要原因。例如，腦卒中后生活能力差、負性生活事件、社會支持不良、合并多種疾病及神經質人格特征等均可能促使PSD的發生。Jiang等[30]對急性腦卒中后PSD的患者進行多種相關因素分析，結果顯示低收入、認知功能障礙、生活能力差、社會支持不良以及既往有高血壓病、腦卒中病史均是急性期腦卒中患者易發生抑郁的危險因素。Lewin等[44]通過對與抑郁相關的多項因素進行多元回歸分析發現，強的自信心、腦卒中前無抑郁病史、良好的社會支持是PSD的保護性因素，而日常生活能力及年齡則與PSD無明顯關系。另有研究認為PSD與其他精神疾病一樣在現代的生物-心理-社會醫學模式下可能是生物學因素及心理學因素共同作用的結果。

5 小結與展望

綜上所述，PSD的發病機制非常復雜，若單一從某一方面進行闡述往往不能得到對整體現象的圓滿解釋，因而目前認為PSD是一種生物心理社會多因素相互作用的疾病。關于單胺類神經遞質在PSD的發病機制中的作用已得到大多數學者的認同，而與病灶部位有關的研究仍存在許多意見的分歧，近年來提出的炎性因子、細胞凋亡、HPA軸功能失調、基因多態性等方面的研究為探討PSD的病因機制提供的更廣的思路，但仍需大量的研究對其在許多細節水平上進行系統的論證。相信隨著神經科學的發展，PSD的病因學會進一步明確，從而為PSD的診療提供更確切的理論依據。

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(2016-06-15收稿)

030001 太原，山西醫科大學(李雅芬)；山西醫科大學第二醫院神經內科[王荔(通信作者)]

R743.3 R749.1+3

A

1007-0478(2017)01-0075-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.0022