中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會
·指南與共識·
結直腸癌術中腹腔化療專家意見(2017版)
中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會
結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,其發病率居高不下,腹腔種植轉移作為常見轉移方式,是治療失敗的常見原因之一。腹腔化療將化療藥物注入腹腔,直接作用于腹腔內種植和脫落的癌細胞,維持腹腔內較高的有效藥物濃度,延長作用時間,是治療和預防結直腸癌腹腔種植轉移的重要方法。腹腔化療的方案種類繁多,用量及濃度也差別較大,尚無統一標準規范。為了規范結直腸癌術中腹腔化療適應證及禁忌證的選擇、規范腹腔灌注化療藥物的用法用量及術后監測指標等,中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會組織國內相關領域權威專家,制定《結直腸癌術中腹腔化療專家意見》,旨在規范結直腸癌術中腹腔化療方法,提高我國結直腸腫瘤的整體診治水平,延長結直腸癌患者生存時間并改善生活質量。
結直腸腫瘤; 腹膜轉移; 術中腹腔化療; 專家意見
結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,2015年全國結直腸癌新發病例達37.6萬人,有19.1萬人因為結直腸癌而死亡[1],盡管在過去的20多年里結直腸癌的診斷和治療取得了巨大進步,腫瘤轉移仍然是治療失敗的主要原因[2],肝臟和肺是結直腸癌術后最容易發生轉移的部位,但腹腔種植轉移也非常常見。第八版AJCC分期將腹膜轉移作為獨立的M1c期,有7~15%的患者在初始手術時便已發現存在腹腔種植轉移,另有4~19%的患者在根治術后出現腹膜種植轉移[3],是治療失敗的一個重要原因。
研究發現,右半結腸癌、腫瘤浸潤腸腔超過1/2周、組織類型分化差、腫瘤浸潤漿膜或漿膜外、有淋巴結轉移、術前CEA≥10 ng/mL為術后發生腹腔種植轉移的高危因素[4]。結直腸癌術后數天內人體可產生大量生長刺激因子,促進血管生成、組織細胞生長、創口愈合,但同時也促進了原發癌切除后殘留癌細胞、微小癌灶快速增殖和生長,而術后患者免疫功能抑制對殘留癌細胞的生長也有間接促進作用。體外研究顯示原發腫瘤被切除后,殘留癌細胞增殖加速,術后殘留的G0期癌細胞在24 h內開始進入增殖期,但1周后又恢復到術前水平,即原發腫瘤切除后,殘存于腹腔內的癌細胞將在24 h內發生動力學改變,此時腹腔內脫落或殘余的腫瘤細胞分裂增殖速度加快[5]。同時研究顯示,術后1周內行腹腔化療可對腫瘤有最好的抑制作用,而術后3天內只需較小的化療劑量就可以達到與3天后化療同樣的效果。因此,術中和術后早期化療是消滅殘留亞臨床病灶、降低復發率的最佳時機[6]。腹腔化療將化療藥物直接注入腹腔,不但直接作用于腹腔內種植和脫落的癌細胞,而且使腹腔內有效藥物濃度顯著提高,作用時間延長,是治療和預防結直腸癌腹腔種植轉移的重要方法[7],越來越受臨床醫生的重視。
患者在實施手術前,腹腔內就可能已經存在游離的癌細胞種植轉移,即使肉眼可見的癌組織完全被切除,但肉眼不可見的遠隔部位的微小癌灶、游離癌細胞仍可能殘留于患者體內;亦或在實施手術治療過程中,侵及漿膜層的癌細胞脫落,或癌細胞自橫斷的淋巴管、血管或腸腔內溢出等,均是導致結直腸癌根治手術后腹腔復發和轉移的主要因素。除此之外,患者實施手術治療,導致腹膜出現損傷,患者自身的抵抗能力下降等,也使得癌細胞種植和生長的速度加快。研究表明,癌細胞在腹膜內的有效種植率要比在血管或淋巴管內高出100萬倍[8]。即使行廣泛淋巴清掃或擴大切除,都難以消除腹膜腔內殘留的癌細胞,往往造成術后復發。
在基礎實驗方面,腹膜為半透膜,腹腔內的物質根據其大小、分子量、濃度等物理特性的不同以不同速度通過“腹膜——血漿屏障”進入血液和淋巴液,而細胞毒類藥物分子量較大,通過“腹膜——血漿屏障”的速率較慢,從而使腹腔內的藥物濃度較血藥濃度更高,且維持時間更長。在臨床研究方面,腹腔化療可使腹腔液獲得較高的局部藥物濃度,腹腔內給藥后腹腔藥物濃度可以較經血管給藥高出10~1 000倍,Seymour等[9]研究發現,將氟尿嘧啶(5-Fu)注入腹腔后,獲得的腹腔液中血藥濃度——時間曲線下面積(AUC)是血漿AUC的1 000倍。抗癌藥物經門靜脈系統吸收入肝,也可使可能轉移至肝臟的癌細胞受到高濃度抗癌藥的直接作用[10]。研究顯示腹腔內使用緩釋型氟尿嘧啶可以在腹膜表面、門靜脈血液和肝臟組織中形成更持久的高藥物濃度,提高了抗癌作用,而通過外周靜脈化療或口服化療是完全不能取得這些藥物代謝動力學的優勢[10]。因此,從腹腔內化療的藥代動力學來看,腹腔內化療具有明顯的優勢。
腹腔化療具有安全性和有效性,化療藥物經毛細血管和淋巴管吸收后,門靜脈系統吸收入肝,同時由于肝臟的首次效應,進入到體循環的藥量也比較有限,產生的體循環毒性也并不高,往往在患者的可耐受范圍之內,減少了藥物的全身毒副作用,可產生最大限度藥物劑量耐受性。術中腹腔灌注化療時腹腔內尚未形成粘連,藥物可以有效到達腹腔內各個間隙,與游離癌細胞充分接觸,且術后初期,患者體內的癌細胞負荷小,化療藥物可達到較好效果。
腹腔化療已在臨床應用多年,有效的腹腔內化療藥物應具備低的腹腔通透性、小的腹膜刺激性、強的腫瘤組織穿透能力、快的血漿清除速率及強的水溶性和大分子量。目前可用于結直腸癌腹腔灌注化療的藥物包括鉑類、5-Fu、紫杉醇、雷替曲塞、絲裂霉素等,其中以洛鉑、中人氟安應用較多,各種方案種類繁多,用量及濃度也差別較大,尚無統一標準規范。
鉑類藥物的抗癌活性是由美國學者于1965年發現的,之后第一代鉑類藥物順鉑,第二代鉑類藥物奈達鉑、卡鉑,第三代鉑類藥物洛鉑、奧沙利鉑等相繼用于臨床治療。鉑類藥物具有相似的抗腫瘤作用機制,他們主要是通過與DNA堿基中的G、A 以共價鍵結合(Pt-GG 和Pt-AG)形成DNA[Pt(II)A2]加合物,并由此與DNA形成鏈內、鏈間交叉連接,從而阻止DNA解旋解鏈以及轉錄、復制過程,最終誘導腫瘤細胞凋亡。其中,順鉑、卡鉑腹腔化療不僅能提高腹腔及門靜脈的藥物濃度,而且還在腹膜組織和癌組織內有一定聚積性,對于殺滅腹腔亞臨床病灶、改善臨床分期、控制醫源性轉移、提高治愈率發揮重要作用[11]。第3代鉑類抗腫瘤藥物洛鉑為乳酸合鉑,水中溶解度大,穩定性好,其抗癌譜與順鉑相似,抗癌活性與順鉑相當、較卡鉑更強。此外,洛鉑沒有明顯腎毒性、耳毒性、神經毒性,消化道毒性也較輕,且與其他鉑類藥品無交叉耐藥性,理論上更適合腹腔化療。大量研究表明,鉑類藥物術中腹腔化療并不增加術后并發癥的發生,亦不影響腸道功能的正常恢復,同時也沒有明顯的化療藥物的毒副反應,具有良好的安全性和可行性。因此,洛鉑為代表的鉑類藥物是結直腸癌腹腔化療的有效藥。
5-Fu是一種具有廣譜作用的抗腫瘤藥物。作用于胸苷酸合成酶嘧啶結合部位,5-Fu在給藥后可在集體內部獲得催化,繼而生成具有生物學活性的5-Fu脫氧核苷酸,可與脫氧胸苷酸合成酶發生有機結合,對脫氧胸苷酸向脫氧鳥苷酸轉變這一重要的DNA復制過程發揮強烈的抑制作用[14];另外,作為5-Fu的主要代謝產物,三磷酸Fu核苷對RNA及相關蛋白的合成均能起到干擾效果,這也是其能對腫瘤細胞的生長增殖具有抑制作用的重要原因[15]。在有效性方面,有研究證實腹腔內注入5-Fu可有效地殺傷腹膜表面的微小病灶[16],術中使用緩釋型氟尿嘧啶可顯著提高2年生存期,降低2年復發率,2 000年在Ann Surg發表的一份多中心隨機對照研究顯示,術后早期腹腔內每天反復使用非緩釋型氟尿嘧啶可以明顯改善結腸癌患者術后的預后,對于II期結腸癌、能夠全部完成術中和術后早期連續非緩釋型氟尿嘧啶腹腔內化療患者可顯著提高術后5年生存率、減低局部復發率[17]。在安全性方面,相關研究顯示,5-Fu緩釋劑被植入后,其代謝主要發生在腫瘤內部,而不能大量進入到血液循環中,故一般不會對正常組織產生較大損傷,相應的毒副反應也均在可耐受范圍之內[18],且5-Fu腹腔化療不影響結腸吻合口的愈合[19]。雖然目前還缺乏多中心隨機對照臨床研究的高級別證據,但是我國已有累計數萬例的緩釋型氟尿嘧啶術中腹腔內緩釋化療使用經驗,這與我國擁有自主研發的氟尿嘧啶的緩釋劑——中人氟安密切相關,其在術中可多點放置瘤床、術野和腹腔內等癌細胞易脫落種植和轉移的部位,在高分子骨架和膜層技術的雙重控制下緩慢釋放,可長時間地維持有效濃度。我國最近的一項薈萃分析發現,結直腸癌根治術中使用緩釋型氟尿嘧啶可顯著提高2年生存期、降低2年復發率;術中使用緩釋型氟尿嘧啶并不明顯增加術后并發癥的發生率[20]。
紫杉類藥物可直接與微管蛋白發生效應,阻滯微觀管解聚,穩定微管,抑制有絲分裂,誘發細胞死亡,在乳腺癌、卵巢癌細胞以及非小細胞肺癌等治療中具有應用價值與意義。紫杉醇作為一個具有抗癌活性的二萜生物堿類化合物,為非水溶性、高分子量化合物,難以被血管吸收,于腹腔內滯留時間較長,能殺滅癌細胞,在一定條件下,可結合粒細胞集落刺激因子,對血小板與血紅蛋白的影響相對較小。
雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物,特異性抑制胸腺酸合成酶的合成,從而導致DNA斷裂和細胞凋亡,其與5-Fu作用于該酶的不同部位,其抑瘤活性更高[21]。進展期胃腸道腫瘤術中使用雷替曲塞腹腔灌注化療,操作簡便,具有良好的耐受性和安全性,并不增加術后嚴重不良反應和毒副作用。雖然雷替曲塞腹腔灌注對于晚期腫瘤有良好的治療效果,但其引起的骨髓抑制也會給患者帶來一系列潛在并發癥,一旦產生,應及時采取保護性隔離,給予切實有效的基礎護理,加強病情觀察,預防和處理相關并發癥,同時提升白細胞、血小板,使患者安全度過嚴重骨髓抑制期。
絲裂霉素由鏈霉菌提取,化學結構具有苯醌、乙酰亞胺基及氨甲酰三個活性基團,作用與烷化劑相似,與DNA鏈形成交聯,抑制DNA復制,對RNA也有抑制作用,屬細胞周期非特異性藥物。其對胃腸道腫瘤具有很強的殺傷作用,但它在體內代謝非常迅速,可以纖維蛋白凝膠等作為緩釋載體,以降低其在外周血中的濃度,提高化療效果、減輕化療毒副反應。
建議對于進展期有高危復發風險的結直腸癌患者,特別是腫瘤侵及漿膜或周圍臨近組織或器官者、有淋巴結轉移者、有癌性腹水或腹腔沖洗液細胞學檢查游離癌細胞為陽性或可疑陽性者、腹腔沖洗液CEA等微轉移分子標志物陽性或可疑陽性者、術中瘤體被過度擠壓或瘤體破裂者等可接受腹腔化療。
對于有腫瘤穿孔伴有彌漫性腹膜炎患者、腸梗阻患者、有嚴重的貧血或出血傾向者、低蛋白血癥等慎用術中腹腔化療。
腹腔化療不良反應主要包括骨髓抑制、胃腸道反應、腹膜炎、吻合口漏、腸梗阻、腹痛腹脹等,主要由化療藥物引起。其中,最常見的腹脹腹痛,但常為暫時性,必要時可予藥物對癥治療。嚴格掌握腹腔化療的適應證和禁忌證是減少術后并發癥的重要舉措。
在完成手術操作、腹腔沖洗后,在腹腔內撒播使用洛鉑、緩釋型氟尿嘧啶等化療藥物時,不同劑型化療藥物應用方法有所不同。
對于液體劑型灌注化療藥物,如洛鉑,可在手術結束時將溶解洛鉑的500~1 000ml的灌洗液(洛鉑濃度配成120 mg/L,依據溶液量,洛鉑總劑量為60~120 mg)注入盆腹腔中,并夾閉引流管防止灌洗液流出。手術結束6小時后打開引流管,將灌洗液引出。
對于固體劑型,如中人氟安(推薦劑量為600~900 mg)等,腹膜返折以上結直腸癌患者,可多點放置在瘤床、腸系膜、盆腔和后腹膜表面等部位,腹膜返折以下直腸癌患者,可多點放置在骶前、側盆壁、腸系膜和后腹膜表面等部位。術中應多點放置,使藥物多點固定分布在腹腔及其相應部位。應避免在腹部切口和會陰部切口下放置藥物,避免在脈絡化的血管表面放置藥物,避免各種形式的單點集中給藥,尤其是血管旁集中給藥,在吻合口旁一般不推薦撒播藥物。
主觀指標:主要有惡心、嘔吐等消化道反應、腸梗阻、切口感染、腹腔出血、吻合口漏等。術后觀察不但要觀察惡心、嘔吐等消化道反應,同時還應觀察有無出血、吻合口漏、切口感染和愈合狀況、盆腹腔膿腫和腸道功能恢復狀況等指標。
客觀指標:術后5天內,需每隔1天做血細胞分析(RBC、WBC、Hb、PLT)、肝功能(ALB、TBI、ALT、AST)、腎功能(BUN、Cr)等檢查。
近期療效指標:主要為患者體能、腸道功能恢復、心肺功能及安全性等。
遠期療效指標:主要為術后腹腔種植轉移,以及其他部位復發轉移、生存期等指標。
結直腸癌腹膜轉移的診斷主要通過術中探查、影像學檢查(腹部增強CT或MRI等)、病理活檢及腹水細胞學檢查等進行確診。
腹膜化療的療效評價一般為腹膜種植轉移率、無腹膜復發生存期、無復發生存期等。
腹腔化療目前被認為是一種高選擇的區域化療,結直腸癌根治術過程中進行腹腔化療不會增加對肝腎功能損傷、骨髓造血功能抑制及術后并發癥等不良反應,且術中化療耗時少,副作用小,也不影響術后恢復,不會延遲后續治療安排,對結直腸癌是一種有效的治療方法。目前關于腹腔灌注化療的臨床試驗較少且隨訪時間較短,因此還需進一步開展大樣本量的前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究來明確術中腹腔化療在結直腸癌治療中的作用。
結直腸癌術中腹腔化療專家意見(2017版)
討論及審定專家(按姓氏拼音先后排序):
陳 凜(解放軍第301醫院)
蔡國豪(海南省人民醫院)
曾祥福(贛南醫學院第一附屬醫院)
曾育杰(中山大學孫逸仙紀念醫院)
陳建思(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院)
封益飛(江蘇省人民醫院)
付 濤(武漢大學人民醫院)
高維實(內蒙古自治區醫院)
郭洪亮(山東省腫瘤醫院)
何顯力(第四軍醫大學唐都醫院)
黃美近(中山大學附屬第六醫院)
蔣 謙(江蘇省腫瘤醫院)
李心翔(復旦大學附屬腫瘤醫院)
李德川(浙江省腫瘤醫院)
李云峰(云南省腫瘤醫院)
林建江(浙江大學醫學院第一附屬醫院)
劉 騫(中國醫學科學院腫瘤醫院)
劉 明(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院)
劉志民(山東省淄博市中心醫院)
逯 寧(天津醫科大學總醫院)
馬騰輝(中山大學附屬第六醫院)
孟翔凌(安徽醫科大學第一附屬醫院)
錢 軍(安徽蚌埠醫學院附屬醫院)
錢 軍(蘇州市立醫院東區)
孫金利(沈陽市第五人民醫院)
陶凱雄(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院)
王錫山(中國醫學科學院腫瘤醫院)
王貴憲(鄭州大學第一附屬醫院)
王貴玉(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院)
王 康(四川省人民醫院)
謝 銘(遵義醫學院附屬醫院)
邢承忠(中國醫科大學附屬第一醫院)
許劍民(復旦大學附屬中山醫院)
許鶴洋(中山大學孫逸仙紀念醫院)
楊春康(福建省腫瘤醫院)
袁維堂(鄭州大學第一附屬醫院)
周海濤(中國醫學科學院腫瘤醫院)
翟春寶(山西省人民醫院)
張 睿(遼寧省腫瘤醫院)
張 衛(第二軍醫大學附屬長海醫院)
張學明(唐山市工人醫院)
朱海濤(江蘇省腫瘤醫院)
執筆人:王雪瑋 周海濤 王錫山
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Chinese expert opinion on intraoperative chemotherapy for colorectal cancer (2017 edition)
Colorectal Cancer Committee of Chinese Medical Doctor Association.
Wang Xishan, Email: wxshan1208@126.com
Colorectal cancer is one of the most common malignancies in China. The incidence of colorectal cancer is high, and intraperitoneal implantation is one of the common causes of treatment failure. Intraperitoneal chemotherapy, which directly injects the chemotherapeutic drugs into the abdominal cavity to inhibit the intraperitoneal implantation and shedding of cancer cells, improve the intraperitoneal effective drug concentration, and prolong the effect of time, is one of the important methods of treatment and prevention of colorectal cancer intraperitoneal transplantation. Because of many various programs, there is no uniform standard in the amount and concentration of drugs. Therefore, in order to regulate the colorectal cancer intraoperative chemotherapy indications and contraindications, regulate the usage of intraperitoneal injection of chemotherapy drugs and the monitoring indicators, the relevant experts from Colorectal Cancer Committee of Chinese Medical Doctor Association developed ″Colorectal cancer intraoperative chemotherapy expert advice″. It aimed at regulate the method of colorectal cancer intraperitoneal chemotherapy, improve the overall prevention of colorectal peritoneal metastasis in China, extend the survival time of patients with colorectal cancer and improve the quality of life.
Colorectal neoplasms; Peritoneal metastasis; Intraperitoneal chemotherapy;Expert opinion
10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.06.001
100021 北京,國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院結直腸外科
國家自然科學基金面上項目(No.81572930);中國醫學科學院腫瘤醫院學科帶頭人獎勵基金(No.RC2016003);國家重點研發計劃精準醫學研究專項(No.2016YFC0905300);中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目(No.2016-I2M-1-001)
王錫山,Email:wxshan1208@126.com
2017-08-27)
劉正)
中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會.結直腸癌術中腹腔化療專家意見(2017版)[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志,2017, 6(6): 442-446.