卵巢切除術(shù)在結(jié)直腸癌綜合治療中的研究進展

李群 黃鏡

卵巢切除術(shù)在結(jié)直腸癌綜合治療中的研究進展

李群 黃鏡

卵巢轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的少見形式，預(yù)后差。卵巢轉(zhuǎn)移灶相對于其他轉(zhuǎn)移部位對化療的敏感性更差，因此，卵巢切除術(shù)在結(jié)直腸癌綜合治療中的價值值得進一步探索，本文通過文獻復(fù)習(xí)從手術(shù)切除卵巢轉(zhuǎn)移灶和預(yù)防性卵巢切除2方面對其進行總結(jié)。一些回顧性研究結(jié)果顯示對卵巢轉(zhuǎn)移灶行積極的手術(shù)切除治療可能對晚期結(jié)直腸癌患者的生存有益，仍迫切需要大樣本前瞻性隨機對照研究為手術(shù)治療結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移提供循證依據(jù)。考慮到結(jié)直腸癌患者卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率非常低，有研究者并不支持積極地預(yù)防性切除卵巢，但對于更易存在卵巢微轉(zhuǎn)移的部分篩選人群，行預(yù)防性卵巢切除則可能帶來生存獲益，值得進一步探索。

結(jié)直腸腫瘤； 治療； 卵巢轉(zhuǎn)移； 卵巢切除術(shù)

結(jié)直腸癌是世界最常見的惡性腫瘤之一，目前，其估計的5年生存率為64.9%，但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的5年生存率卻僅為13.1%［1］。與其他癌種不同的是，結(jié)直腸癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并不一定代表失去了手術(shù)機會，研究報道，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者5年生存率為16～74%（中位38%）［2］，局限肺轉(zhuǎn)移行轉(zhuǎn)移灶切除患者的5年生存率為27～68%［3］。

卵巢轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的少見形式，大規(guī)模人群研究報道結(jié)直腸癌發(fā)生同時性卵巢轉(zhuǎn)、異時性卵巢轉(zhuǎn)移的概率分別為0.9%和0.8%［4］。隨著奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗等藥物在腸癌治療中的應(yīng)用，結(jié)直腸癌患者的生存已得到明顯改善，但發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的患者較其他轉(zhuǎn)移部位預(yù)后仍很差［5］。研究表明卵巢轉(zhuǎn)移灶相對于其他部位轉(zhuǎn)移灶對化療的敏感性更差［6-8］，因此，手術(shù)治療在結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移中的作用更值得探索。本文通過文獻復(fù)習(xí)總結(jié)了手術(shù)治療結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的研究進展。

一、手術(shù)切除卵巢轉(zhuǎn)移灶在晚期結(jié)直腸癌綜合治療中的研究

目前，一些小樣本的回顧性臨床研究的結(jié)果表明卵巢轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)可能會改善結(jié)直腸卵巢轉(zhuǎn)移患者的生存［8-10］，甚至對部分可手術(shù)切除的廣泛轉(zhuǎn)移的患者，行卵巢切除也可能改善生存［11］，但這些研究的樣本量太小，僅顯示了生存獲益的趨勢，并不能得出明確的結(jié)論。另外一些研究分析了的原發(fā)腫瘤部位不限于結(jié)直腸的卵巢轉(zhuǎn)移癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢切除對這部分人群也顯示了可能的生存獲益［12］。

國內(nèi)車旭等［13］回顧性分析了67例接受手術(shù)治療的結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者，其中29例（43.3%）達根治性切除，38例（56.7%）為姑息性切除；42例（62.7%）行雙側(cè)附件加子宮切除術(shù)，14例（20.9%）行雙側(cè)附件切除術(shù)，11例（16.4%）行單側(cè)附件切除術(shù)。患者總的1、3、5年生存率分別為71.0%、18.7%和9.2%。單因素分析顯示影響預(yù)后的有利因素有：單純卵巢轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶局限于盆腔內(nèi)、單側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移、根治性切除；多因素分析顯示，僅手術(shù)方式是影響預(yù)后的獨立影響因素，即根治性手術(shù)患者的生存優(yōu)于姑息性手術(shù)（P＜0.001）。而結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移是否能達到根治性切除與腫瘤轉(zhuǎn)移程度密切相關(guān)［14］，該研究顯示，腫瘤僅單側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移、或單純卵巢轉(zhuǎn)移、或轉(zhuǎn)移局限盆腔內(nèi)的患者達到根治性切除的比例較雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移、或合并其他部位轉(zhuǎn)移、或合并盆腔外轉(zhuǎn)移者高。

另一項來自國內(nèi)的研究［15］回顧性分析了54例接受卵巢切除術(shù)的Krukenberg瘤（胃來源26例，腸來源23例，其他來源5例）患者，結(jié)果顯示術(shù)后微觀殘存患者及術(shù)后宏觀殘存患者的中位總生存時間（overall survival，OS）分別為29.6個月、10個月（P＜0.01），且在不同部位來源亞組的生存分析中，術(shù)后微觀殘存相對于術(shù)后宏觀殘存均有顯著的生存優(yōu)勢。因此，該研究認(rèn)為手術(shù)切除卵巢轉(zhuǎn)移灶可能優(yōu)化生存，且應(yīng)盡可能不留殘存病灶，達到完全性切除。

韓國的一項研究回顧性分析了34例結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者手術(shù)治療的預(yù)后［9］。其中同時性轉(zhuǎn)移占79.5%，異時性轉(zhuǎn)移占20.6%。11例患者（32.4%）的手術(shù)達到了完全切除，另外23例患者由于存在不可手術(shù)切除的其他轉(zhuǎn)移部位而進行了姑息性減瘤手術(shù)治療。隨訪結(jié)果顯示，所有患者的3年總生存率是25.1%、中位OS為19個月，接受完全切除術(shù)的患者的中位OS為36個月，接受姑息性減瘤手術(shù)的患者的中位OS為15個月。Cox風(fēng)險比例分析提示單側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移的預(yù)后優(yōu)于雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移（相對風(fēng)險［RR］=0.405；95%置信區(qū)間［CI］0.171～0.959），局限于盆腔的轉(zhuǎn)移預(yù)后優(yōu)于盆腔外轉(zhuǎn)移（RR=0.165；95% CI 0.031～0.878）。

Su Jin Lee等［8］的一項回顧性研究納入83例接受了剖腹卵巢切除術(shù)的結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者，并選取了47例未行卵巢切除的卵巢轉(zhuǎn)移患者作為對照。中位隨訪時間為60.8個月（7.4～169.7個月），結(jié)果顯示，卵巢切除組的中位OS為28.1個月，較未切除組的21.2個月顯著延長（P=0.038）。為減少同時性/異時性轉(zhuǎn)移患者比例的組間差異帶來的偏差，該研究還分析了卵巢特異性生存期，即自診斷卵巢轉(zhuǎn)移到患者死亡的時間，結(jié)果在卵巢切除組為20.8個月，未切除組為10.9個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。單變量分析顯示，與改善生存顯著相關(guān)的因素有卵巢切除（P=0.038）、單側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移局限于卵巢、CEA水平正常、良好的體力狀態(tài)、姑息性化療和原發(fā)病灶切除；多變量分析結(jié)果顯示，與改善生存顯著相關(guān)的因素有卵巢切除（P=0.003）、轉(zhuǎn)移局限于卵巢、CEA水平正常、良好的體力狀態(tài)、姑息性化療。雖然回顧性研究還存在無法消除的偏差，但該研究的多變量分析結(jié)果表明卵巢切除是結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者生存改善的一個獨立預(yù)測因子。

來自美國安德森癌癥中心的一項研究對該中心2001～2008年間收治的3 776例女性結(jié)直腸癌患者的資料進行篩選［16］，其中110例發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移（110/3 776=2.9%）。對這部分結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者進行回顧性分析的結(jié)果顯示：異時性轉(zhuǎn)移患者71例（64.5%），其中行卵巢切除術(shù)的患者的中位OS是50個月，未行卵巢切除的患者的中位OS是12個月（P＜0.0001）；同時性轉(zhuǎn)移患者39例（35.5%），其中卵巢切除的患者的中位OS是39.4 個月，未做卵巢切除的患者的中位OS是18.2個月（P＜0.001）。這項回顧性研究的結(jié)果提示對結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者行卵巢切除術(shù)可能會帶來生存獲益。

二、預(yù)防性卵巢切除

對結(jié)直腸癌患者是否預(yù)防性切除卵巢一直受到爭議，有研究建議對絕經(jīng)后的結(jié)直腸癌女性患者進行預(yù)防性卵巢切除［17-18］，但是，并無研究證實預(yù)防性卵巢切除可以改善患者的生存。在一項預(yù)防性卵巢切除的研究中［19］，41例患者中僅1例術(shù)后病理證實存在卵巢轉(zhuǎn)移，5年生存率在預(yù)防性卵巢切除組和拒絕卵巢切除患者組之間無顯著性差異。

Tentes A等［20］回顧性分析了124例結(jié)直腸癌女性患者，其中54人（43.5%）在原發(fā)結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)中預(yù)防性切除了卵巢，另外70人（56.5%）術(shù)中保留了卵巢。結(jié)果預(yù)防性卵巢切除組的5年生存率為62%，保留卵巢組的5年生存率為64%（P=0.7294），且兩組患者在局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率上均無顯著性差異。

Jin-Tung Liang等［21］在6年間共對244例女性直乙交界癌患者進行了腹腔鏡下腫瘤切除術(shù)。其中，34例患者（13.9%）合并卵巢囊性病變、卵巢與原發(fā)灶粘連和/或盆腔積液，該研究認(rèn)為這些往往是存在同時性卵巢微轉(zhuǎn)移的征象，因此，這34例患者在標(biāo)準(zhǔn)的腹腔鏡下直乙交界腫瘤切除術(shù)中還接受了預(yù)防性卵巢切除加D3淋巴結(jié)切除術(shù)。結(jié)果顯示，接受預(yù)防性卵巢切除術(shù)的患者與未切除卵巢組患者在術(shù)后損傷、術(shù)后并發(fā)癥等方面差異沒有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義，接受預(yù)防性卵巢切除加D3淋巴結(jié)切除的患者可獲得更準(zhǔn)確的術(shù)后病理分期，并能達到R0切除。術(shù)后病理證實有8例患者存在卵巢微轉(zhuǎn)移，發(fā)生卵巢微轉(zhuǎn)移和無卵巢微轉(zhuǎn)移的患者的5年生存率均較高，分別為62.5%和69.2%（P=0.917）。該研究另外納入了30例接受傳統(tǒng)開腹手術(shù)的同類患者，其預(yù)防性卵巢切除的適應(yīng)證同前。結(jié)果顯示，在總64例接受預(yù)防性卵巢切除術(shù)的患者中，23.4%（15人）的患者存在卵巢微轉(zhuǎn)移，明顯高于其他文獻報道的0～11.0%［19，22-25］；這一結(jié)果提示，在直乙交界癌患者中，合并卵巢囊性病變、卵巢與原發(fā)灶粘連和/或盆腔積液的這部分篩選人群可能更易存在卵巢微轉(zhuǎn)移，針對這部分篩選人群行預(yù)防性卵巢切除則可能帶來生存獲益。

曾有相關(guān)的前瞻性隨機臨床研究結(jié)果的報道［23］，該研究入組了155例Dukes B、C期結(jié)直腸癌女性患者，Kaplan-Meier生存分析顯示預(yù)防性卵巢切除組的5年無病生存率高于保留卵巢組（80% vs. 65%），但由于入組病例數(shù)過少，該研究沒有達到足夠的統(tǒng)計功效；且兩組的總體生存期差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上，雖然已有部分研究結(jié)果顯示對卵巢轉(zhuǎn)移灶行積極的手術(shù)切除治療可能對結(jié)直腸癌患者的生存有益，但由于這些研究多為回顧性的，且存在樣本量小、隨訪時間短等缺陷，迫切需要大樣本前瞻性隨機對照研究為手術(shù)治療結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移提供循證依據(jù)。既往研究表明卵巢轉(zhuǎn)移灶相對于其他部位轉(zhuǎn)移灶對化療的敏感性更差，因此，篩選出手術(shù)可能獲益的人群在現(xiàn)階段的研究中亦非常重要。考慮到結(jié)直腸癌患者同時性或異時性卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率非常低，有研究者并不支持積極地預(yù)防性切除卵巢［26］，但對于更易存在卵巢微轉(zhuǎn)移的部分篩選人群，行預(yù)防性卵巢切除則可能帶來生存獲［21］，值得進一步探索。

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Research progress of oophorectomy in the combined modality therapy of colorectal cancer

Li Qun,Huang Jing.Department of Medical Oncology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

Huang Jing, Email: huangjingwg@163.com

Ovarian metastases are uncommon in women with colorectal cancer (CRC) and harbor poor prognosis. Due to less sensitivity to systemic chemotherapy of ovarian metastases compared to extraovarian metastases, oophorectomy in the comprehensive treatment of CRC deserves further study. This study reviewed researches on oophorectomy in the comprehensive treatment of CRC and summarized form two aspects including ovarian metastatectomy and prophylactic oophorectomy. Retrospective researches had shown potential survival benefits from optimal ovarian metastatectomy in CRC patients with ovarian metastasis, but randomized prospective trials are urgently warranted. Because of the low incidence of ovarian metastases from CRC, prophylactic oophorectomy in colorectal cancer surgery was not recommended by some researchers. However, strictly selected patients with clinical findings suggestive of ovarian micrometastasis might obtain survival benef i ts by prophylactic oophorectomy, which deserves further study.

Colorectal neoplasms; Therapy; Ovarian metastases; Oophorectomy

2017-03-16）

（本文編輯：姜爭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.04.010

100021 北京，國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

黃鏡，Email：huangjingwg@163.com

李群, 黃鏡.卵巢切除術(shù)在結(jié)直腸癌綜合治療中的研究進展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017, 6(4): 316-319.