左炔諾孕酮宮內緩釋系統與乳腺癌

趙瑾 劉杰

左炔諾孕酮宮內緩釋系統與乳腺癌

趙瑾 劉杰

乳腺癌是常見女性惡性腫瘤之一，近年來隨著生活方式轉變和工業化進程的發展，其發病率呈現逐年上升的趨勢，目前在我國部分大城市中已占據女性惡性腫瘤發病率的首位，是我國女性因惡性腫瘤死亡的第二大原因。目前乳腺癌綜合治療包括手術、放化療及內分泌治療和生物靶向治療等。其中內分泌治療是降低術后早期復發和轉移的重要治療措施。口服三苯氧胺（tamoxifen，TAM）是乳腺癌輔助內分泌治療的標準藥物，已證實TAM能顯著降低雌孕激素受體陽性的乳腺癌患者術后復發率及提高總體生存率，通常治療周期為5年。TAM具有拮抗雌激素及雌激素樣雙重作用，長期服用TAM可增加子宮內膜病變的發生。已證實左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）在激素替代治療中起到保護子宮內膜作用。但對于口服TAM的乳腺癌患者，LNG-IUS是否具有子宮內膜保護作用、是否增加乳腺癌復發風險尚不明確。本文就LNG-IUS對于TAM治療的乳腺癌患者的有效性及安全性研究現狀作一綜述。

1 TAM在乳腺癌中的應用

TAM又稱他莫西芬，是三苯乙稀化合物，屬非類固醇藥物，是第一代選擇性雌激素受體調節劑。TAM在不同靶器官藥物作用機理不同，作用于乳腺表現為拮抗雌激素作用，但對于脂代謝、女性生殖道腺體上皮包括宮頸及子宮內膜組織卻表現為類雌激素樣作用，對陰道黏膜兼具兩種作用[1]。臨床研究表明其可使乳腺癌年復發率和病死率分別降低50%及30%左右，并有效改善術后長期生存率[2]，但長期服用TAM可能明顯增加脂代謝的異常和子宮內膜病變的發生率，據報道子宮內膜增生、子宮內膜息肉、子宮內膜癌的發生率分別為5%～35%，4.7%～16%，0.8%～5%，然而僅2%內膜病變和＜5%的內膜癌診斷時有臨床癥狀[3]。美國婦產科委員會（America College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）認為乳腺癌婦女服用TAM前應被告知子宮內膜息肉、子宮內膜增生及子宮內膜癌、子宮肉瘤風險[4]。因此，臨床上對接受TAM治療的乳腺癌患者應定期進行子宮內膜監測及評估。評估手段包括B超、內膜活檢或診斷性宮腔鏡檢查。雖然B超測定子宮內膜厚度為非侵入性檢查，但子宮內膜小息肉和早期子宮內膜癌還是有漏診風險。如果必要，需行診斷性刮宮術或宮腔鏡檢查排除子宮內膜癌。但反復的診斷性刮宮或宮腔鏡檢查不僅存在手術風險，而且對患者造成巨大的心理壓力。口服孕激素可以拮抗TAM引起的子宮內膜病變，但口服孕激素的副反應較多，如嗜睡乏力、情緒改變，肝功能異常、陰道不規則出血、血液高凝狀態引起血栓栓塞等，患者的臨床治療依從性差。而且高劑量的血循環孕酮可能減弱TAM的作用，導致乳腺癌復發的風險增加。由此可見，如果僅局部作用而對體循環影響甚微，則會達到理想的效果。

2 LNG-IUS的作用機制及其對子宮內膜的影響

2.1 LNG-IUS 的作用機制 LNG-IUS是目前公認的優良宮內避孕系統，其主體為小型T型塑料支架，縱臂為含總量52mg左炔諾孕酮（LNG）的儲蓄庫，可24h穩定釋放LNG 20μg/d至宮腔，持續釋放5年。

2.2 LNG-IUS對子宮內膜的影響 LNG-IUS使用者血液中LNG含量低微，僅100～200pg/ml，從而明顯降低了血循環中孕酮的不良反應，而子宮內膜局部濃度比血液中濃度高1000倍，內膜局部高濃度的LNG下調了子宮內膜的雌、孕激素受體，使子宮內膜對血循環中的雌二醇失去敏感性，誘導子宮內膜腺體萎縮、間質發生蛻膜樣變，動脈管壁增厚，螺旋小動脈抑制及毛細血管血栓形成；同時調節子宮內膜對雌激素受體的表達，使其對雌激素不敏感而間接抑制內膜增殖[5]。LNG 還可促進在位內膜細胞的凋亡，在誘導內膜形態萎縮的同時，使內膜的功能亦處于低落狀態[6]，從而減少子宮內膜增生病變的風險。在使用LNG-IUS的雌激素替代治療的人群中，用藥6～12個月時子宮內膜無增生改變[7]，在之后的1～5年，子宮內膜呈萎縮性改變[8]。這些均證實LNG-IUS能有效對抗雌激素對子宮內膜的作用并保護內膜避免向子宮內膜息肉和子宮內膜增生發展[7-8]。

3 LNG-IUS對TAM相關性子宮內膜病變的影響

近幾年國內外的隨機對照試驗[9-13]均顯示：LNG-IUS能有效預防乳腺癌術后TAM 治療所引起的子宮內膜良性病變，如子宮內膜增生、子宮內膜息肉等，但能否有效預防服用TAM 所引起的子宮內膜癌未獲得充分的研究支持。Kesim等[9]對142例服用TAM＞1年的絕經后乳腺癌患者進行前瞻性的隨機對照研究，其中70例除服用TAM 5mg/d外同時放置LNG-IUS，72例僅服用TAM作為對照，觀察36個月后發現放置LNG-IUS組較對照組更少發生子宮內膜息肉（5.7%VS 19.0%），無子宮內膜增生。Gardner等[10]也對122例絕經后乳腺癌患者TAM治療＞1年并定期隨訪，隨機分為兩組，一組進行子宮內膜監測（64例），另一組放置LNG-IUS（58例），并在放置前后監測子宮內膜。研究發現所有放置LNGIUS的患者宮腔鏡評估均顯示蛻膜樣反應，和對照組比較，LNG-IUS組的婦女無新生息肉，13%的婦女子宮肌瘤減少。因此認為LNG-IUS對TAM引起的子宮內膜的效應有保護作用。Alice等[11]對一所香港大學醫學院住院的129例接受術后TAM治療的乳腺癌患者進行了隨機對照研究，治療組使用TAM前放置LNG-IUS，對照組未放置，其中94例婦女完成了5年的隨訪觀察。子宮黏膜下肌瘤和內膜增生的發生率在兩組間無明顯不同，LNG-IUS組子宮內膜息肉的發生率明顯減少（1.8% VS 3.4%）。因此認為預防性使用LNG-IUS可減少使用TAM的乳腺癌患者的子宮內膜息肉的再發，但結論未明確在預防子宮內膜增生、子宮內膜癌發生的作用。傅韻等[12]對30例術后服用TAM滿1年的絕經前乳癌患者在放置LNG-IUS前后的子宮內膜組織進行分子生物學水平的研究，發現隨著放置LNG-IUS時間的推移，抑癌因子PTEN表達增強，原癌基因K-ras和細胞增殖因子Ki-67表達降低。因此，從分子水平層面解釋LNG-IUS降低子宮內膜病變的機制。鄭慶紅等[13]隨診103例圍絕經期及絕經后服用TAM婦女隨機分成2組，其中55例在服用TAM前放置LNG-IUS 48例作為對照組。結果發現放置LNG-IUS組發生子宮內膜息肉風險明顯低于對照組（1.8%VS15.5%），而發生子宮黏膜下肌瘤風險兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。因此認為LNG-IUS能降低乳腺癌患者服用TAM所致子宮內膜息肉的發生。

4 LNG-IUS與乳腺癌復發的相關性研究

目前已研究證實LNG-IUS 在普通人群中的使用是安全的，但其在乳腺癌患者中使用的安全性存在爭議。Bakeman等[14]在芬蘭的360例婦女中調查發現使用LNG-IUS并不增加乳腺癌的發病率，受試人群與普通人群相比，乳腺癌的發病風險無明顯差異。Trinh等[15]研究認為乳腺癌患者曾使用LNG-IUS不增加乳腺癌復發的風險（21.5%VS16.6%），但若在診斷為乳腺癌的前后均使用LNG-IUS者與診斷為乳腺癌后放置LNG-IUS者相比，前組乳腺癌復發的風險略有增高（47.4%VS29.3%）。有作者[16]對該項研究中人群的選擇和分組提出質疑，認為需考慮LNG-IUS使用者診斷為乳腺癌時或置入LNG時乳腺癌自身的復發風險，建議對放置LNGIUS后，體循環中微量的孕激素是否會對乳腺癌的自然病程或對乳腺癌的輔助抗雌激素治療的臨床療效有影響作深入的前瞻性研究。另有研究[17]將129例乳腺癌患者隨機分為LNG-IUS 組及非LNG-IUS 組，觀察5年后發現兩組之間的乳腺癌復發率無明顯差異，但隨后指出此結果由于研究樣本小，需進一步深入擴大樣本以論證。最新芬蘭學者[18]在對93843例因月經過多放置LNG-IUS的婦女長達1032767生命年的隨訪中發現，其中2015例發生新發乳腺癌，與普通人群相比，放置LNG-IUS組的侵襲性乳腺小葉癌及導管癌的發生率高于對照組，且放置過＞2次LNG-IUS者有更高的標準化概率風險，差異有統計學意義（P＜0.05），而對少見類型乳腺癌，因例數較少，未能得出統計學差異，但該研究最后也指出，因研究人群存在月經過多，所以此人群本身可能存在發生乳腺癌的內在性危險因素，如無排卵等，故尚需更進一步的研究。另外有兩篇流行病學調查提及LNG-IUS與乳腺癌發生風險之間的相關性。其中一篇為病例對照研究，認為與帶銅宮內節育器相比，LNG-INS的使用與＜50歲婦女發生乳腺癌的風險無關聯[19]，這個結論與Bakeman[14]的大型人群隨訪研究的結論一致。另一篇Lyytinen HK等[20]為了評估絕經后激素替代治療與乳腺癌風險之間的關系，收集芬蘭1995～2007年間的新發乳腺癌患者9956例進行了病例對照研究，結果顯示：單純口服孕激素組（較高的全身劑量）并不增加乳腺癌的風險，LNG-IUS聯合口服雌激素組和單純使用LNG-IUS組，乳腺癌的風險均增加，但也有人認為該研究存在人群選擇偏倚。

5 小結及展望

綜合文獻結果表明，LNG-IUS對預防和治療TAM內分泌治療相關的子宮內膜的良性病變有一定的作用，但能否預防TAM相關的子宮內膜癌，體內長期微量的孕激素是否會影響TAM的內分泌治療效果，乳腺癌復發的風險是否增加尚無結論性的研究結果。

由于我國婦女乳腺癌的發病年齡比西方國家年輕，絕經前乳腺癌患者所占比例高。TAM作為絕經前雌激素受體陽性的乳腺癌患者的首選藥物，一般使用期限為5年，而LNG-IUS作為宮內節育器的一種，有效期也為5年。如果有實驗研究證明LNG-IUS能有效預防TAM相關的子宮內膜癌，并且不影響TAM的治療效果、不增加乳腺癌復發風險，則二者聯合使用，不僅能起避孕作用，增加患者的依從性，同時能減輕TAM副作用帶來的生理心理困擾。因此，乳腺腫瘤外科及婦產科工作人員需加強合作，進行更進一步的隨機對照研究，以期對乳腺癌患者長期使用LNG-IUS的有效性及安全性進行綜合分析和評價研究。

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311200 杭州市蕭山第一人民醫院婦科