不可逆電穿孔技術在治療胰腺癌中的應用

宋家澍 王浩華 呂毅

·綜述與講座·

不可逆電穿孔技術在治療胰腺癌中的應用

宋家澍 王浩華 呂毅

胰腺癌是最致命的癌癥之一，也是消化系統中常見的惡性腫瘤，預后較差，患者1年與5年生存率僅6%～27%[1]。盡管手術切除是提高生存率的最佳途徑，但大多數患者確診時已屬晚期而無法采取手術切除治療。約20%的患者可進行手術切除，但他們的5年生存率低于20%[2]。目前臨床上有多種局部消融方法用于治療胰腺癌。化學消融、冷凍消融等物理消融技術雖然在前、中期療效顯著，但由于消融時缺乏選擇性，對消融區域及鄰近區域血管、神經、膽管等其他正常組織破壞較大，并未顯著延長患者總體生存期[3-4]。隨著電生理技術的發展，不可逆電穿孔(Irreversible electroporation，IRE)作為新的物理消融技術已逐漸應用于臨床。有報道顯示IRE的應用有利于提高患者的總體生存率，表現出廣泛的應用前景，為胰腺癌的臨床治療提供新的思路。本文就IRE在胰腺癌治療中的應用做一綜述。

一、作用原理

IRE是一種依賴電場的非熱消融技術。電穿孔是通過高壓電作用于一個或多個消融探針產生微秒級電流脈沖[5]，形成電場使細胞膜的脂質雙分子層發生納米級穿孔，細胞膜滲透壓隨之改變。隨著電場強度、作用時間的變化，這種細胞損傷由可逆的轉變為不可逆的，離子平衡被打破，進而細胞啟動凋亡程序并最終導致細胞的壞死與凋亡。IRE只作用于脂質雙分子層，對膜蛋白等其他分子并無作用[6]。與傳統的冷凍消融、射頻消融技術不同，IRE對血管彈性纖維、膠原纖維及其他細胞基質等并無影響，能有效地保護血管、膽管等腫瘤周圍的重要組織結構。因而IRE在治療包繞重要組織結構的腫瘤時相比于其他消融方法有明顯優勢。近期的國內外研究報告顯示，IRE除了直接損毀腫瘤外，還可使消融區域組織再生，同時在治療后誘發抑制腫瘤生長的自身免疫，這可能與IRE技術消融時間短，在局部迅速釋放大量腫瘤抗原有關[7]。

早在20世紀80年代初期，隨著電生理技術的發展，Neumann等[8]首次將IRE技術作用于細胞以獲得DNA分子。1988年Emami等[9]首次提出用IRE技術擊穿細胞膜，使藥物進入細胞，從而達到治療癌癥的目的。2011年10月IRE獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準應用于臨床。2012年IRE獲得歐洲共同體質量(CE)認證。2015年6月IRE在中國獲批應用于臨床。

二、適應證與禁忌證

IRE術前的準備工作包括常規的檢查與CT掃描，以便確認患者腫瘤的大小、位置、類型，鄰近的重要結構以及轉移的可能性。目前為止的臨床研究中，幾乎所有進行IRE治療的胰腺癌患者都處于局部進展期三期。Narayanan等[10]應用IRE于3例四期患者的手術。一般認為IRE消融技術應用于3～3.5 cm腫瘤的消融效果最佳。IRE的非熱性與多探針的應用使得它在消融包繞血管、膽管、胰管等組織的腫瘤時有明顯優勢。

一般認為能產生電場的設備應用于人體會導致心律失常。應用IRE的同時有必要使用專用的設備以降低與心律相同的脈沖[11]。同時，IRE不能用于帶有心臟起搏器或患有心律失常的患者。由于導電性，金屬支架的存在可能會產生更多的損傷，因此金屬支架應在術前摘去，否則可能會增加感染炎癥的風險[12]。

三、有效性、安全性與可靠性

在基礎研究方面，寧周雨等[7]比較了IRE、冷凍、射頻3種消融技術消融兔胰腺移植瘤，術后實驗兔全部存活。研究認為IRE在激發機體自身免疫、保護重要組織結構、預防并發癥發生等方面相對冷凍與射頻消融有優勢，安全性優于射頻與冷凍消融。Jose等[13]在裸鼠移植瘤模型上應用IRE技術的實驗表明，使用IRE消融的裸鼠生存時間中位數較對照組顯著延長(88 d比42 d)。Wagstaff等[14]在IRE應用于豬腎臟的研究中發現，IRE可以使消融區域溫度升高，表明IRE并不排除熱效應作用。

在臨床研究方面，Yahya等[15]報道IRE相關并發癥發生率為13%，相關病死率為2%。2013年Martin等[16]對54例IRE治療的患者與85例只行放化療治療的患者進行了比較，發現IRE組具有更好的總生存期(20.2個月比11個月，P=0.03)，無進展生存期(14個月比6個月，P=0.01)和遠端無進展生存期 (15個月比9個月，P=0.02)。Martin[17]的研究表明IRE的并發癥發生率與對照組相比并未顯著增加。2015年Martin等[18]在關于IRE臨床應用的報道中指出，以IRE消融技術治療200名局部進展期胰腺癌患者，不良事件發生率37%(74名患者發生149例次不良反應)，均為輕微的反應，無急性血管閉塞病例，病死率2%。IRE應用于胰腺癌的治療較為常見的并發癥有氣胸、血腫、腹痛、膽汁滲漏、胰腺滲漏、十二指腸滲漏、十二指腸潰瘍和血栓栓塞癥。Martin等[16]報道，IRE消融技術聯合放化療治療相比于只進行放化療的對照組，總生存率明顯提升。此外有數據指出，即使使用場強為1 300 V/cm的99組脈沖，每組脈沖持續100 μs，頻率10Hz的情況下，在消融區域內仍有腫瘤細胞團塊存活[20]。因此，IRE的遠期安全性與可靠性仍有待更多的臨床數據支持與完善。

四、小結

雖然IRE的臨床應用尚處于初級階段，但現有的研究已然表明，IRE可以有效地治療胰腺癌。在治療過程中，IRE技術在保護血管、膽管等重要組織結構，減少術后并發癥與延長總生存期等方面有著其他治療方法不可替代的優勢。但由于IRE消融技術發展時間較短，在IRE理論的完善、衍生設備的研制與治療參數的標準化等方面有待進一步研究。IRE終究屬于姑息性輔助治療手段，目前所用的電極插入路徑并非最優化的選擇。西安交大先進外科技術與工程中心正在致力于內鏡下經十二指腸乳頭向胰管導入電極，送抵病變胰腺區段，通過局部陡脈沖高壓電場治療胰腺腫瘤。相信全面優化后的IRE消融技術會成為臨床治療胰腺癌的重要手段。

[1] Young SJ. Irreversible electroporation and the pancreas:What we know and where we are going[J]. World J Gastrointest Surg, 2015, 7(8):138-144.DOI: 10.4240/wjgs.v7.i8.138.

[2] Morganti AG, Massaccesi M, Torre GL, et al. A systematic review of resectability and survival after concurrentchemoradiation in primarily unresectablepancreatic cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2010, 17(1):194-205.DOI: 10.1245/s10434-009-0762-4.

[3] Cunningham D1, Chau I, Stocken DD, et al.Phase Ⅲ randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer[J]. J Clin Oncol, 2009,27(33):5513-5518. DOI: 10.1200/JCO.2009.24.2446.

[4] Vaccaro V, Sperduti I, Milella M. Folfirinox versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. N Engl J Med, 2011, 365(8):768-769.DOI: 10.1056/NEJMc1107627#SA1.

[5] Bower M, Sherwood L, Li Y, et al. Irreversible electroporation of the pancreas: definitive local therapy without systemic effects[J]. J Surg Oncol, 2011, 104(1):22-28. DOI: 10.1002/jso.21899.

[6] 孫鋼. 不可逆電穿孔技術消融腫瘤研究進展[J]. 介入放射學雜志，2015(4):277-281.

[7] Neumann E, Schaeferridder M, Wang Y, et al. Gene transfer into mouse lyoma cells by electroporation in high electric fields[J]. EMBO J, 1982, 1(7):841-845.

[8] Emami S, Mir L, Chanut P, et al. Expression of histamine and vasoactive intestinal peptide (VIP) receptors in immortalized rat fetal intestinal cells[J]. Agents Actions, 1988, 23(3):276-279.

[9] 寧周雨,王鵬,陳顥,等. 兔胰腺移植瘤納米刀、冷凍、射頻的對比研究[J]. 第二軍醫大學學報, 2016, 37(1):10-16.

[10] Venkat S, Hosein PJ, Narayanan G. Percutaneous approach to Irreversible electroporation of the pancreas: Miami Protocol[J]. Tech Vasc Interv Radiol, 2015, 18(3):153-158.DOI: 10.1053/j.tvir.2015.06.006.

[11] Raman SS, Lu DS, Vodopich DJ, et al. Creation of radiofrequency lesions in a porcine model: correlation with sonography, CT, and histopathology[J]. Am J Roentgenol, 2000, 175(5):1253-1258.

[12] Dunkijacobs EM, Philips P. Evaluation of resistance as a measure of successful tumor ablation during irreversible electroporation of the pancreas[J]. J Am Coll Surg, 2014, 218(2):179-187.DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2013.10.013.

[13] Jose A, Sobrevals L, Ivorra A, et al. Irreversible electroporation shows efficacy against pancreatic carcinoma without systemic toxicity in mouse models[J]. Cancer lett, 2012, 317(1):16-23. DOI: 10.1016/j.canlet.2011.11.004.

[14] Wagstaff PGK, Bruin DMD, Bos WVD, et al. Irreversible electroporation of the porcine kidney: Temperature development and distribution[J]. Urol Oncol, 2014, 33(4):168.DOI: 10.1016/j.urolonc.2014.11.019.

[15] Ekici Y, Tezcaner T, Aydin HO, et al. Arterial complication of irreversible electroporation procedure for locally advanced pancreatic cancer[J]. World J Gastrointest Oncol, 2016, 8(10):751-756.

[16] Martin RCG, Durham AN, Besselink MG, et al. Irreversible electroporation in locally advanced pancreatic cancer: A call for standardization of energy delivery[J]. J Surg Oncol, 2016, 114(7):865-871.DOI: 10.1002/jso.24404.

[17] Martin RC. Irreversible electroporation of locally advanced pancreatic head adenocarcinoma[J]. J Gastrointest Surg, 2013, 17(10):1850-1856.DOI: 10.1007/s11605-013-2309-z.

[18] Martin RC 2nd, Kwon D, Chalikonda S, et al. Treatment of 200 locally advanced (stage III) pancreatic adenocarcinoma patients with irreversible electroporation: safety and efficacy[J]. Ann Surg, 2015, 262(3):486-494. DOI: 10.1097/SLA.0000000000001441.

[19] Paiella S, Salvia R, Ramera M, et al. Local ablative strategies for ductal pancreatic cancer (radiofrequency ablation, irreversible electroporation): A review[J]. Gastroenterol Res Pract, 2016, 2016(1):1-10.DOI: 10.1155/2016/4508376.

[20] Qin Z, Jiang J, Long G, et al.Irreversible electroporation: an in vivo study with dorsal skin fold chamber[J]. Ann Biomed Eng, 2012, 41(3):619-629.DOI: 10.1007/s10439-012-0686-1.

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.017

710061 西安，西安交通大學第一醫院肝膽外科(宋家澍、呂毅)；西安交通大學先進外科技術與工程研究所(王浩華、呂毅)

呂毅，Email: luyi169@126.com

2017-02-22)