極晚期支架內血栓形成原因及處理

劉睿方，徐方興，周玉杰，劉同庫*，徐麗華

（1．首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科，北京 100029；2．北華大學附屬醫院心臟中心，吉林 吉林 132011）

極晚期支架內血栓形成原因及處理

劉睿方1，徐方興1，周玉杰1，劉同庫*2，徐麗華2

（1．首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科，北京 100029；2．北華大學附屬醫院心臟中心，吉林 吉林 132011）

目的 探討極晚期支架內血栓（LVST）形成原因及處理。方法 回顧性分析2005年6月～2010年6月植入雷帕霉素藥物洗脫支架（DES）治療冠狀動脈狹窄1548例（共植入2642枚支架）中發生LVST病例的發病和處理的具體情況。結果 1548例中發生2例LVST，LVST發生率為0.13%，1例LVST發生在支架術后41個月（三年半），另1例LVST發生在支架術后26個月（二年兩個月）。兩例均為停止用雙聯抗血小板治療后發生支架內血栓。經過充分的抗栓治療同時行球囊擴張治療，血栓影消失，無殘余狹窄，未再植入支架。隨訪75個月，病人無不適癥狀。結論 LVST形成原因復雜，與停用雙抗有關。充分的抗栓同時行球囊擴張治療是有效的方法。

極晚期支架血栓，原因，處理方法

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）植入雷帕霉素洗脫支架（DES），可發生支架內血栓形成，引起急性心肌梗死或猝死。根據植入支架術后到支架內血栓發生的時間分為三類[1]：即急性支架內血栓形成（AST），是指24小時（H）內發生支架內血栓事件；亞急性支架內血栓形成（SAT），是指24 h后到30天內發生的支架內血栓事件；晚期支架內血栓形成（LST），是指植入支架后30天到365天內發生的支架內血栓事件；極晚期支架內血栓形成（VLST），是指植入支架365天后發生的支架內血栓事件。VLST發率很低，但確是致命性并發癥[2]。因此，及時識別和處理，對于挽救患者生命極為重要。現總結VLST病例情況和處理方法報告如下。

1 資料與方法

回顧性分析北華大學附屬醫院2005年6月至2010年6月間植入DES1548例（2642枚stents）中發生VLST 2例，發生率為0.13%。病人的病史資料、發病和處理情況如下：

（1）VLST病例的一般情況：兩例患者均為男性，年齡為57歲（病例號：471571）和59歲（病歷號468330）。1例有糖尿病和高血壓病史。兩例均為吸煙者。

（2）VLST患者的既往治療情況：兩例患者首次PCI治療是此次發病前的26個月和41個月，因急性發作胸痛，呈持續不緩解和心電圖均表現為急性廣泛性前壁心肌梗死。血液常規檢查為白細胞總數升高和中性粒細胞升高。心肌損傷標志物肌鈣蛋白I陽性。行急診選擇性冠狀動脈造影（CAG）顯示左前降支（LAD）第6段100%閉塞，梗死相關血管血流為急性心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級0級。兩例患者接受了急診PCI和植入了DES，1例患者LAD第6段植入了3.0×18 mm和2.75×18 mmDES對接植入，并應用了相同直徑的高壓球囊18 atm×10秒后擴張。術后持續口服阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg（雙聯抗血小板），每日一次，囑咐期長期服用。例1患者雙聯抗血小板持續35個月，停藥后6個月發生VLST；例2患者雙聯抗血小板持續12個月，停藥后14個月發生VLST。均表現為突然出現前區疼痛，伴大汗持續不緩解2-5小時入院，心電圖表現為再次急性廣泛前壁心肌梗死圖形。

2 處理結果

兩例均立即進行了急診PCI處理。在強化抗栓（肝素鈉10000U，冠脈內注入替羅非班15 mL，之后持續靜脈點滴替羅非班11 mL/H）的基礎上，應用3.0×15 mm球囊14 atm×10秒擴張LAD的支架內。擴張后CAD示無殘余狹窄，靶血管血流TIMI3級，無夾層、無撕裂。故未再植入支架。術畢。兩例患者術后靜脈點滴肝素鈉1000 U/H，持續24H和術后靜脈應用替羅非班48H，每日口服阿司匹林300mg氯吡格雷75mg，長期服用。目前已隨訪了75個月（六年零三個月），病人無任何不適，無心臟不良事件。

3 討 論

該兩例VLST，例1發生在支架術后41個月（三年半）和停雙抗后第6個月；例2發生在支架術后26個月（二年兩個月）和停雙抗后第14個月。實為少見病例。

（1）支架內血栓的發生率：因植入支架種類不同、冠脈病變不同和患者個體情況不同，支架內血栓發生率不同。DES時代，支架內血栓的發生率與停止抗血小板治療有關[3]。研究發現植入DES病人的血栓發生率比BMS高[4-7]。國內報告VLST的發生率較低。SHEN等[8]報告9693例DES植入的病例，一年的支架內血栓發生率為0.92%。薈萃分析研究的結果各不相同[9]。Williams等[10]薈萃分析了植入DES和BMS的6，906例患者的一年隨訪結果，顯示兩組血栓發生率沒有顯著性差異。在2002-2005年另一個注冊研究了8，146例植入DES的病人，年血栓發生率為0.6%[11]。一組8個隨機試驗薈萃分析了4，545病人（被隨機分為sirolimuseluting stent（SES）或紫杉醇洗脫支架paclitaxel-eluting stent（PES）與BMS比較，隨訪超過4年，血栓發生率各組沒有差異[12]。相反地，另一個報告了薈萃分析了14個隨機臨床試驗，證實了DES組VLST發生率大于0.5%[13]高于BMS組。瑞典DES和BMS患者注冊研究，植入DES 6個月至3年死亡率校正的相對危險為1.32（95%的可信區間1.11-1.57）[14-16]。Kastrati等報告4項臨床隨機試驗的薈萃分析，隨訪59個月，VLST發生率在SES組為0.6%，BMS組為0.05%（P=0.02）[17]。本組1548例（共植入2642枚支架）中，VLST發生率為0.13%。

（2）VLST相關因素：植入支架手術過程、病變特點、病人情況等都與VLST有關。

病人個體情況導致VLST：抗血小板藥物抵抗（氯吡格雷抵抗、阿司匹林抵抗）、脫水、滴低血容量、血液粘度增高、高脂血癥、高尿酸血癥、應激反應導致的炎癥激活、腎病綜合征、膠原系統疾病等易導致血栓。糖尿病患者VLST發生率顯著高于非糖尿病患者。一組DES注冊研究結果表明糖尿病患者一年隨訪支架內血栓發生率1.42%，顯著高于非糖尿病患者組的0.71%（P=0.0004）[17]。冠脈血流速度緩慢、心功能不全、左室射血分數降低、低血壓者可能促發血栓形成。肝臟病變或腎功能不全患者也可能促發血栓事件。病人不能按醫囑足量的服用抗血小板藥物，或是停止雙抗等。

冠脈病變的因素：冠脈病變性質與血栓形成有關。開口或分叉性病變、大于20 mm以上的長病變或彌漫性病變、小血管病變、不穩定性斑塊（受支架的擠壓，形成“鐘乳石狀”的病變斑塊向支架內突起，內膜覆蓋不全，致血栓發生）、其它因素（如炎癥）等。

支架與血管壁的因數：支架貼壁不良、支架釋放壓力不夠（使支架張開不全）、植入多支架重疊（如Crush術式）或長病變多支架對接重疊部分過長、血管壁的放射性損傷、DES表面攜帶藥物的均勻性和計量的精確性，以及對內皮細胞的抑制作用等，血管壁對支架涂層過敏或者產生局部炎癥反應等。

抗血小板藥物的應用：常用的雙聯抗血小板藥物（阿司匹林和氯吡格雷），給藥的計量和持續的時間，均與血栓形成有關[18]。

（3）VLST形成因素：VLST形成發生于植入DES后1年或以上，有1例報告VLST發生于植入支架后1659天（4年半）[19]。VLST因素主要有：（1）支架貼壁不良：支架貼壁不良分為原發性支架貼壁不良和獲得性支架貼壁不良。前者是指支架釋放時壓力不夠，支架的橈骨張開不充分，或部分支架橈骨未張開，造成貼壁不良；后者是指血管壁的因素，血管內膜萎縮，局部血管瘤形成，致支架貼壁不良；（2）DES攜帶藥物的局部作用導致血管內皮化延遲或內皮化不全，以致于晚期仍有部分支架裸露在血管腔內；（3）血管壁對支架表面的載藥涂層過敏或者產生局部炎癥反應；（4）停用雙聯抗血小板藥物治療。

（4）VLST的處理：處理總原則是：（1）盡快CAG，明確病變性質；（2）充分的抗凝治療（肝素化）后再行下一步處理；（3）血栓負荷較多者可行血栓抽吸；（4）應用與原支架直徑相同或大于原支架球囊進行擴張擠壓血栓；（5）冠脈內溶栓；（6）必要時再次植入支架。總的目的是盡快開通靶血管，挽救心肌，保護心功能。

[1] Mauri L,Hsieh WH,Massaro JM,Kalon K.L.H,D'Agostino R,and Cutlip DE.Stent Thrombosis in Randomized Clinical Trials of Drug-Eluting Stents[J].N Engl J Med 2007,356:1020-1029,DOI:10.1056/NEJMoa067731.

[2] McFadden EP,Stabile E,Regar E,et al.Late thrombosis in drugeluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy[J].Lancet 2004,364:1519-1521.

[3] Frank C,Eisenberg MJ,Dourian T,Grandi SM,Filin KB.Very late stent thrombosis in patients with first –generation drug-eluting stents:A systematic review of reported cases[J].International Journal of cardiology,2014,177:1056-1058.

[4] Colombo A,Moses JW,Morice MC,et al. Randomized study to evaluate sirolimus-eluting stents implanted at coronary bifurcation lesions[J].Circulation 2004,109:1244-1249.

[5] Ge L,Airoldi F,Iakovou I,et al.Clinical and angiographic outcome after implantation of drug-eluting stents in bifurcation lesions with the crush stent technique: importance of final kissing balloon postdilation[J].J Am Coll Cardiol 2005,46:613-620.

[6] Hoye A,Iakovou I,Ge L,et al.Long-term outcomes after stenting of bifurcation lesions with the "crush" technique:predictors of an adverse outcome[J].J Am Coll Cardiol 2006,47:1949-1958.

[7] Mori H, Finn AV,Atkinson JB,Lutter C,Narula J,Virmani R.Calcif i ed nodule: an early and late cause of in-stent failure[J].JACC Cardiovasc Interv.2016,9:e125–126.

[8] SHEN WF: Late and very late stent thrombosis after polymer-based sirolimus- or paclitaxel-eluting stent implantation in real-world clinical practice[J].Chinese Medical Journal,2010, 123:773-775.

[9] Agarwal SK,Shawl F,Raman VK,et al.Very Late Thrombosis of Drug-Eluting Stents:A Brief Literature Review and CaseExample[J].J Invasive Cardiol.2008,20:655-658.

[10] Williams D,Abbott J,Kip K. Outcomes of 6906 patients undergoing percutaneous coronary intervention in the era of drug-eluting stents Report of the DES cover Registry[J].Circulation 2006,114:2154-2162.

[11] Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K, et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study[J]. Lancet 2007, 369:667-678.

[12] Mauri L,Hsieh WH,Massaro JM, Ho KK,D.Agostino R, Cutlip DE.Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents[J].N Engl J Med.2007,356:1020-1029.

[13] Bavry AA,Kumbhani DJ,Helton T,Borek P,Mood G, Bhatt D.Late thrombosis of drug-eluting stents:a meta-analysis of randomized clinical trials[J].Am J Med 2006,119:1056-1061.

[14] Wenaweser P,Rey C,Eberli FR,et al.Stent thrombosis following bare-metal stent implantation:success of emergency percutaneous coronary intervention and predictors of adverse outcome[J].Eur Heart J 2005,26:1180-1187.

[15] Lagerqvist B,James SK,Stenestrand U,Lindback J,Nilsson T,Wallentin L.Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden[J].N Engl J Med 2007,356:1009-1019.

[16] Stone GW,Moses JW,Ellis SG,et al. Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents[J].N Engl J Med 2007,356:998-1008.

[17] Kastrati A,Mehilli J, Pache J, et al. Analysis of 14 trials comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents[J].N Engl J Med 2007,356:1030-1039.

[18] Huang,KN;Grandi,SM;Filion,KB;Eisenberg,MJ. Late and Very Late Stent Thrombosis in Patients With Second-Generation Drug-Eluting Stents[J].Canadian Journal of Cardiology,2013,29(11):1488.

[19] l-Dehneh A,Virk H, Alkhouri Y,et al.Drug-Eluting Stent Thrombosis 1,659 Days after Stent Deployment Case report and Literature Review[J].Tex Heart Inst J.2010,7:343–346.

本文編輯：李 豆

The causes and the treatment of very late stent thrombosis

LIURui-fang1, XUFang-xing1, ZHOUYu-jie1, LIUTong-ku2, XU-Lihua2
(1.Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University,Beijing 100029,China; 2.Affiliated Hospital,Beihua University,JiLin JiLin 132011,China）

Objective To explore the causes and the treatment of very late stent thrombosis. Methods Among 1548 cases with coronary stenosis lesions undergoing 2642 rapamycin drug-eluting stents (DES) implantation two patients with LVST were retrospectively analyzed from June 2005 to June 2010.Results Among 1548 cases with coronary stents implantation two cases suffered from LVST. The incidence rate of LVST was 0.13%. 1 case with in-stent thrombosis occurred in 41 months after stenting (three and a half years), and the other case with LVST occurred in 26 months after stenting.Two cases with LVST all occurred in stop using dual antiplatelet therapy.For those patients full antithrombotic treatment and balloon expansion were performed at the same time.The thrombus shadow in-stent disappeared.There was no residual stenosis in target coronary vessels.Stent implantation was not performed again. The patients were Follow-up of 75 months and without symptoms.Conclusion The causes of LVST is complex and related to stop using double antiplatelet.The balloon expansion and at the same time fully antithrombotic therapy are effective method.

Very late stent thrombosis;causes;treatment

R541.4

A

ISSN.2095-6681.2017.01.3.02

劉同庫，二級教授，主任醫師，碩士研究生導師，主要從事心血管病和冠心病、心律失常介入診療研究；Email：liutongku2010@163.com