索拉非尼聯合替吉奧治療晚期肝癌的臨床觀察

李建旺，黃春珍，元建華，陳瓊慧，劉英平，孟娟，張曙波

（海南省海口市人民醫院腫瘤科，海南海口570208）

新進展研究

索拉非尼聯合替吉奧治療晚期肝癌的臨床觀察

李建旺，黃春珍，元建華，陳瓊慧，劉英平，孟娟，張曙波

（海南省海口市人民醫院腫瘤科，海南海口570208）

目的比較索拉非尼聯合替吉奧與索拉非尼單藥治療肝功能Child-Pugh A級的晚期肝癌患者的療效和安全性。方法回顧性分析經病理組織學檢查確診的肝細胞癌Ⅳ期患者56例，其中27例患者行索拉非尼聯合替吉奧治療，29例行索拉非尼單藥治療。收集所有患者的臨床病理和人口學特征。使用Kaplan-Meier方法對無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）進行生存分析。結果可評價患者56例，中位隨訪8個月（4～36個月），聯合組和單藥組分別接受2.9個周期（1～8個周期）和3.5個周期（1～6個周期）治療（P=0.44）。聯合組和單藥組疾病控制率（DCR）分別為48.1%和37.9%（χ2=0.650，P=0.171）。聯合組與單藥組中位PFS分別為5.2和3.4個月（χ2=7.329，P=0.007），中位OS 8.8和6.2個月（χ2=3.095，P=0.08）。聯合組3/4級毒性主要與化療藥物有關，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）的增加（18.5%），血小板減少癥（14.8%），中性粒細胞減少癥（22.2%），手足綜合征（22.2%）。單藥組3/4級毒性表現為AST增加（3.5%），中性粒細胞減少癥（6.8%），皮膚損害（3.4%）。結論索拉非尼聯合替吉奧治療晚期肝細胞癌與目前推薦的單藥索拉非尼相比，有效率提高10.2%，PFS延長1.8個月，OS延長2.6個月，安全性良好，值得臨床上推廣應用和進一步觀察。

晚期肝癌；索拉非尼；替吉奧；療效

肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上5個最常見實體瘤之一，在全球腫瘤相關性死亡中位居第2位[1]。肝癌具有顯著的中國特色，不僅肝癌患者的發病率和死亡率占據了全世界的半壁江山，并且在發病原因、生物學行為、臨床特征、治療選擇和預后方面，均與西方國家和日本人存在明顯的差異[2]。盡管早、中期肝癌由于治療方法的進步使得其預后得到改善，但晚期肝癌仍缺乏有效系統的治療[3]。索拉非尼（Sorafenib，商品名：多吉美，Nexavar）作為晚期肝癌的多靶點、多激酶抑制劑，被列為晚期肝癌的一線治療藥物。索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號轉導通路直接抑制腫瘤細胞生長；另一方面又通過阻斷細胞表面血管內皮生長因子受體/血小板衍生生長因子受體的自身磷酸化，影響下游酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤新生血管的形成，達到腫瘤饑餓療法的目的，間接抑制腫瘤細胞的生長[4]。一項索拉非尼治療晚期肝癌Ⅲ期臨床研究發現，與安慰劑相比，中位總生存期分別為10.7和7.9個月，中位腫瘤進展時間分別為5.5和2.8個月。治療組的中位總生存期較對照組僅延長了2.8個月[5]。但它對患者生存獲益仍表現一般，尚不盡如人意。靶向藥物與細胞毒類藥物聯合使用是提高分子靶向藥物治療療效的一種策略。替吉奧（tegefur gimeracil oteracil，S-1）是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，由替加氟、吉美拉西和奧特拉西鉀按照摩爾比1∶0.4∶1的比例組成[6]，替吉奧對多種實體瘤有效[7-8]，同時，也是毒副反應可耐受且療效前景樂觀的抗肝癌藥物[9]。前期一些Ⅰ、Ⅱ期的研究已證實索拉非尼聯合細胞毒類藥物療效尚可，且毒副反應均可耐受[10]。免疫缺陷小鼠實驗發現替吉奧聯合索拉非尼治療較單用替吉奧或索拉非尼具有更強的抗腫瘤生長，能夠顯著抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）活性[11]。YOSHIHIKO等[12]完成Ⅰ、Ⅱ期研究證實替吉奧聯合索拉非尼在64mg/（m2·d）和800mg/d具有穩定的療效，并且毒副反應可耐受。基于以上背景，索拉非尼協同替吉奧將有效的成為晚期肝癌患者的一線治療藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年3月-2014年6月在海口市人民醫院住院的56例晚期肝癌患者。其中，男性37例（66.1%），女性19例（33.9%），年齡37～81歲，平均63歲。入選標準：患者均經病理學確診或具有典型影像學證據確診；無手術切除或局部治療[經皮（瘤內）無水乙醇注射用于肝癌微創治療、射頻消蝕、微波凝固療法、經導管動脈化學栓塞放射治療等]指針；初治未接受化療的患者；至少有1個可測量病灶，療效評定采用實體瘤評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～1；年齡≥20歲；中性白細胞計數≥1 500μl；血紅蛋白≥9.0 g/dl；血小板≥80 000μl；總膽紅素<3.0mg/dl；天冬氨酸轉氨酸（glutamic oxaloacetic transaminase，AST）/丙氨酸轉氨酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）<5倍正常值上限；白蛋白≥2.8 g/dl，血清肌酸酐<正常值上限；凝血酶原時間≥40%；肝功能Child-Pugh A級；患者可進食物及口服藥物；預期生存期12周以上。剔除標準：門靜脈癌栓形成；難控制高血壓；胸腔積液；腹水及心包積液或呼吸循環功能不良；治療前30 d內有過輸血或輸注過血清白蛋白的患者；肝性腦病或者具有臨床癥狀的腦病變；中樞神經系統腫瘤（包括腦轉移瘤）；伴有臨床癥狀的骨轉移；活動性感染[除外乙肝病毒（hepadnaviridae virus，HBV）及丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）]；治療前30 d內具有嚴重消化道出血證據者；胃食管靜脈曲張需預防治療者；懷孕及哺乳期婦女；研究期間不同意采取避孕者；第2原發腫瘤患者（除外原位癌或者原發腫瘤經治療后5年以上無復發者）。所有患者的追蹤隨訪截止至2015年2月。

1.2 方法

1.2.1 治療方法聯合組接受索拉非尼聯合替吉奧方案治療：索拉非尼400mg/d，2次/d口服，同時口服替吉奧40～60mg/次、口服（體表面積<1.25m2者，40mg/次；體表面積1.25～1.5m2者，50mg/次；體表面積≥1.5m2者，60 mg/次），第l～14天，停藥1周，3周為1個療程。對照組接受索拉非尼單藥方案治療：索拉非尼400mg/d，2次/d。治療過程中，如患者出現Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制時，可使用利可君20mg/次，3次/d；重組人促紅素注射液2 000 u/次，皮下注射，1次/d。治療期間每周查血常規1次，每月查肝功能1次，白細胞計數<3×109個/L或肝功能異常時停藥8周后進行評價，對藥物反應性好及可耐受治療者停藥休息2～4周重復下一周期治療。患者均簽署知情同意書。

1.2.2 療效評價每2個周期治療后采用放射（胸部X射線和計算機斷層掃描）檢查進行療效評估，直至疾病進展。評價標準根據RECIST 1.1版，疾病控制率（objective response rate，DCR）=完全緩解（CR）+部分緩解（PR）+疾病穩定（SD）。無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從治療開始至腫瘤客觀進展或任何原因的死亡時間。總生存期（overall survival，OS）：時間從登記日期到死亡日期。幸存的患者在最后確認的生存日期。

1.3 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，分組比較行χ2檢驗及Ridit分析，兩組間生存率比較，分析用Kaplan-Meier法以及Log-rank檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組分組情況及均衡性比較

56例患者分兩組，聯合組27例，單藥組29例，兩組性別、年齡、病毒感染類型、ECOG評分、巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）、Child-Pugh分級等臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 56例患者的一般情況

2.2 客觀療效

全組56例患者均可評價療效，聯合組和單藥組分別完成治療周期數為2.9（1～8個周期）及3.5個周期（1～6個周期）（P=0.440）。聯合組獲CR 0例（0%），PR 2例（7.4%），SD 11例（40.7%），疾病進展（PD）14例（51.9%），RR 7.4%，DCR 48.1%。單藥組獲CR 0例（0%），PR 1例（3.4%），SD 10例（34.5%），PD 18例（62.1%），RR為3.4%，DCR 37.9%。兩組間RR差異無統計學意義（χ2=0.045，P=0.831），兩組間DCR差異無統計學意義（χ2=0.650，P=0.171）。至隨訪截止日期2015年2月，死亡41例，15例存活。所有患者中位隨訪8個月（4～36個月）。聯合組中位OS為8.8個月（95%CI：4.1，23.1），單藥組中位OS為6.2個月（95%CI：4.3，18.5），聯合組OS較單藥組延長，差異有統計學意義（χ2=3.095，P=0.08）。聯合組中位PFS 5.2個月（95%CI：2.7，10.2），單藥組中位PFS 3.4個月（95%CI：2.3，9.7），聯合組PFS較單藥組延長，差異有統計學意義（χ2=7.329，P= 0.007）。見表2、3。

2.3 治療相關性毒性

聯合組3/4級毒性主要為AST增加（18.5%）、血小板減少癥（14.8%）、中性粒細胞減少癥（22.2%）和手足綜合征（22.2%）。單藥組3/4級毒性表現為AST增加（3.5%）、血小板減少癥（0%）、中性粒細胞減少癥（6.8%）和皮膚損害（3.4%）。聯合組均高于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組間Ⅲ、Ⅳ級乏力、皮膚損害、疼痛及胃腸反應等發生比率均基本相似，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療中均未出現感染及感染性發熱，均無患者因治療相關性毒性致停藥或減量化療事件發生。見表4。

表2 聯合組或單藥組治療晚期肝癌的近期療效比較例（%）

表3 聯合組或單藥組治療晚期肝癌的療效比較

表4 聯合組或單藥組治療晚期肝癌的毒副反應≥3級例（%）

3 討論

在晚期肝癌治療中，索拉非尼聯合替吉奧比索拉非尼單藥更有效提高緩解期，并延長總生存期和無進展生存期，2種藥物的協同作用導致藥效提高，但具體機制有待進一步研究。

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在中國肝癌發病率為30/10萬，死亡20.4/10萬，占惡性腫瘤死亡的18.8%[13]。在我國，晚期HCC患者的中位生存期僅為3～4個月，明顯低于歐美國家的6～9個月[2]。目前，對于失去手術、移植、局部消融及TACE治療機會的晚期肝癌患者尚缺乏治療的標準[14]。2007年11月，美國食品藥品管理局批準索拉非尼作為晚期肝癌的多靶點、多激酶抑制劑，并將其列為晚期肝癌的一線治療藥物。兩項關于索拉非尼治療原發性肝癌的大規模的Ⅲ期臨床研究LLOVET[5]和CHENG[15]均證實，索拉非尼較安慰劑可顯著延長晚期肝細胞癌患者的總生存期和疾病進展時間，因此索拉非尼被NCCN的專家推薦用于晚期肝癌標準一線治療的首個靶向藥物。SHARP研究結果顯示，中位OS 10.7個月，中位PFS 5.5個月（95%CI：2.63，3.58），ORIENTAL研究結果顯示，總有效率為3.3%，疾病控制率為35.3%，中位OS 6.5個月（95%CI：5.56，7.56），中位TTP 2.8個月（95%CI：2.63，3.58）。本研究中聯合組總有效率為7.4%，疾病控制率為48.1%，中位OS為8.8個月（95%CI：4.1，23.1），中位PFS 5.2個月（95%CI：2.7，10.2）。單藥組總有效率為3.4%，疾病控制率為37.9%，中位OS為6.2個月（95%CI：4.3，18.5），中位PFS 3.4個月（95%CI：2.3，9.7）。索拉非尼單藥組RR、DCR、中位TTP及OS與ORIENTAL研究比較基本相似，均較SHARP研究明顯減少，這應該是亞洲肝癌患者多具有乙型肝炎及肝硬化背景，往往合并肝功能損害和（或）全血細胞減少。該病理變化可能是預后較差的原因。而本研究中聯合組患者較單藥組患者RR、DCR有提高趨勢，但差異無統計學意義。中位PFS延長1.8個月，中位OS延長2.6個月，差異有統計學意義。而與臨床各因素均無相關，考慮為化療藥物協調靶向藥物增加療效有關。ZHAI等[11]研究發現，索拉非尼通過下調E2F-1和TS的表達增強氟尿嘧啶/S-1對肝癌療效，索拉非尼聯合替吉奧對肝細胞癌具有協同療效。該實驗結論與本研究結果類似。

YAU等[16]報道了一項對香港患者進行的Ⅱ期研究結果，采用以奧沙利鉑為主的XELOX方案系統化療聯合索拉非尼治療51例亞洲晚期HCC患者，患者中84%為HBV攜帶者，肝功能為Child A級患者占98%，具體方案為：索拉非尼400mg，2次/d，口服，第1~14天，第1天聯合奧沙利鉑85mg/m2，卡培他濱1 700 mg/m2，口服，第1~7天；結果顯示，全組患者的RR為16%，中位PFS和OS分別為7.3和10.8個月，較ORIENTAL研究的對應指標顯著延長。隋忠國等[17]報道索拉非尼聯合卡培他濱治療晚期HCC；沈二棟等[18]報道索拉非尼聯合5-氟尿嘧啶治療晚期HCC。以上結果均提示聯合治療具有較好的可行性和安全性。本研究中RR較YAU研究減少，但與ORIENTAL研究相似，可能本研究中聯合化療單藥較聯合兩藥化療有效率更低，或者因為樣本量少造成。但本研究與其他國內相關研究結果均顯示出靶向聯合化療較單藥靶向治療晚期肝癌具有較好的可行性和安全性。

YOSHIHIKO等[12]對26例晚期肝癌患者采用S-1 64mg/（m2·d），第1~14天聯合索拉非尼800mg/d，每21天1周期。進行Ⅱ期實驗，研究顯示Ⅲ～Ⅳ的毒副反應為天門冬氨酸氨基轉移酶增高（38.5%）、血小板減少癥（23.1%）、中性粒細胞減少癥（19.2%）、高膽紅素血癥（15.4%）、丙氨酸氨基轉移酶升高（15.4%）、低鈉血癥（11.5%）、皮疹（11.5%）和低磷血癥（11.5%）。突然死亡患者1例（3.8%）。結論提示，實驗患者毒副反應在可耐受范圍。本研究中，27例聯合組患者中出現Ⅲ、Ⅳ級毒性主要與化療藥物有關，其中天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高（18.5%）、血小板減少癥（14.8%）、中性粒細胞減少癥（22.2%）及手足綜合征（22.2%）。對比29例單藥組患者出現3/4級毒性表現為AST增加（3.5%）、中性粒細胞減少癥（6.8%）及皮膚損害（3.4%）。其中AST升高、血小板減少癥及手足綜合征為新增反應，中性粒細胞下降較單藥組有增多，但總體毒副反應均在可接受范圍。與YOSHIHIKO等[12]實驗比較相似。

因此，當前的研究結果顯示：索拉非尼聯合替吉奧治療晚期肝細胞癌較單藥索拉非尼比較不良反應稍有增加，但總體毒副反應均在可接受范圍。索拉非尼與替吉奧聯合對部分晚期肝細胞癌患者可提高治療的有效率并延長PFS及OS，可能成為晚期肝細胞癌患者治療的一種有效選擇，并且其安全性良好，值得臨床應用和進一步深入研究。但由于本研究病例數較少，尚需擴大病例進一步證實。

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（張西倩編輯）

Clinical study of Sorafenib combined w ith S-1 in advanced hepatocellular carcinoma

Jian-wang Li,Chun-zhen Huang,Jian-hua Yuan,Qiong-hui Cheng, Ying-ping Liu,Juan Meng,Shu-bo Zhang
(Department of Oncology,People's Hospital of Haikou,Haikou,Hainan 570208,China)

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of sorafenib combined with S-1 and single-agent sorafenib treatment Child-Pugh A grade of liver function in patients with advanced hepatocellular carcinoma.MethodsA total of 56 patients were included to this study,27 and 29 patients were treated with sorafenib combined with S-1 and single-agent sorafenib respectively.The clinicopathological and demographic characteristics of all patients were collected from themedical charts.Kaplan-Meier survival analysis was carried out for PFS and OS.ResultsThemedian follow-up of our study was 8(4-36)months.In both groups,median cycle of 56 patients was 2.9(1-8)and 3.5(1-6)in sorafenib combined with S-1 and single-agent sorafenib groups,respectively(P= 0.44).Overall response rate was observed in 48.1%and 37.9%of patients in sorafenib combined with S-1 and single-agent sorafenib groups,respectively(χ2=0.650,P=0.171).Median PFSwas 5.2 and 3.4months in sorafenib combined with S-1 and single-agent sorafenib groups,respectively(χ2=7.329,P=0.007).Median OSwas 8.8 and 6.2 months in sorafenib combined with S-1 and sorafenib single drug groups arms,respectively(χ2=3.095,P= 0.08),sorafenib combined with S-1 Group 3/4 toxicity associated with chemotherapy drugs,aspartate amino transferase(AST)(18.5%),thrombocytopenia(14.8%),the Neutrophilic granulocytopenia(22.2%),hand-footsyndrome(22.2%).Single group 3/4 toxicity manifested as increased AST(3.5%),Neutrophilic granulocytopenia (6.8%)and skin lesions(3.4%).ConclusionIn our trial,Sorafenib combined with S-1 in treating advanced hepatocellular carcinoma compared with the currently recommended single-agent sorafenib,extends the effective rate to 10.2%,PFS 1.8months,OS 2.6months.This treatment iswell tolerated,worthy of clinical application and further observation.

advanced hepatocellular carcinoma;Sorafenib;tegefur gimeracil oteracil;efficacy

R 735.2

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.24.017

1005-8982（2016）24-0077-06

2016-03-02