從中醫(yī)陰陽(yáng)淺析骨肉瘤微環(huán)境紊亂與免疫失衡的聯(lián)系

袁長(zhǎng)深　段戡　趙蔚峰　黃肖華　郭錦榮　鄭海軍　張?chǎng)巍潜烫m　梅其杰

【摘 要】 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展，是正（宿主）與邪（腫瘤）相互斗爭(zhēng)的過(guò)程，導(dǎo)致機(jī)體微環(huán)境紊亂，出現(xiàn)機(jī)體陰陽(yáng)變化失衡。而機(jī)體陰陽(yáng)變化的失衡， 使得患病機(jī)體表現(xiàn)出免疫功能的異常變化。因此，從中醫(yī)的角度，闡明骨肉瘤微環(huán)境紊亂與免疫失衡的相關(guān)聯(lián)系，為從免疫機(jī)制方面治療骨肉瘤提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 骨肉瘤；微環(huán)境；免疫失衡

【中圖分類號(hào)】R273 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2016）23-0004-03

骨肉瘤是一種高度惡性的原發(fā)性骨腫瘤，即便對(duì)骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不斷深入，但仍不能完全明確其發(fā)病機(jī)制，而“免疫調(diào)節(jié)”學(xué)說(shuō)較為全面地闡述了骨肉瘤的免疫發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為骨肉瘤的首次發(fā)病以免疫調(diào)節(jié)異常為主[1-2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展，是正（宿主）與邪（腫瘤）相互斗爭(zhēng)的過(guò)程，導(dǎo)致機(jī)體局部微環(huán)境紊亂，最終出現(xiàn)陰陽(yáng)變化的失衡。而機(jī)體正邪斗爭(zhēng)，出現(xiàn)陰陽(yáng)失衡，與骨肉瘤“免疫調(diào)節(jié)”學(xué)說(shuō)中的“免疫調(diào)節(jié)異常”有類似之處。因此，從中醫(yī)的角度，闡明骨肉瘤微環(huán)境紊亂與免疫失衡的相關(guān)聯(lián)系，可為從免疫機(jī)制方面治療骨肉瘤提供理論依據(jù)。

1 骨肉瘤的病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為，本病多由于正氣虛弱，邪氣乘襲，癌毒內(nèi)淫等因素引發(fā)[3-4]，導(dǎo)致機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑功能紊亂[5]，出現(xiàn)陰寒氣滯、瘀毒熱郁、濕濁留著等病理變化；痰、瘀、毒相互搏結(jié)，日久積滯[4]，漸成有形之腫塊的惡性疾病。

本病雖以“正氣虧損”為本，但以“痰、瘀、邪毒”為標(biāo)，屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，其病機(jī)并非單一，可同時(shí)兼見(jiàn)多證，但其機(jī)體發(fā)病后始終處于“陰陽(yáng)之氣不相順接”、“陰陽(yáng)失和”的病理狀態(tài)。

2 骨肉瘤微環(huán)境紊亂

腫瘤細(xì)胞周圍的環(huán)境即是微環(huán)境，是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要場(chǎng)所[6]。在多種復(fù)雜因素作用下，宿主的自身細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境調(diào)節(jié)失變和信息傳導(dǎo)失誤，腫瘤基因被活化及抑癌基因失調(diào)，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境處在不平衡狀態(tài)。

由于腫瘤微環(huán)境中，始終處于乏氧→再氧合→乏氧的循環(huán)狀態(tài)，腫瘤微環(huán)境的平衡和穩(wěn)定狀態(tài)進(jìn)一步遭到破壞[7]，導(dǎo)致骨肉瘤微環(huán)境紊亂，使腫瘤微環(huán)境這個(gè)保護(hù)屏障失去應(yīng)有的保護(hù)力，促使腫瘤細(xì)胞的繁殖，甚至轉(zhuǎn)移。

在骨肉瘤早期，由于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，形成酸性、缺氧的微環(huán)境，屬中醫(yī)的“陰”[8]；隨著腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，需要更多的能量和氧氣，骨肉瘤則以現(xiàn)有的血管床，通過(guò)出芽的方式，不斷生長(zhǎng)或由骨髓來(lái)源的內(nèi)皮前體細(xì)胞分化為內(nèi)皮細(xì)胞并增殖，不斷獲取血液和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，為骨肉瘤生長(zhǎng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)[9]。腫瘤細(xì)胞不斷與機(jī)體爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)，表現(xiàn)出中醫(yī)“陽(yáng)”性狀態(tài)[8]，從而影響機(jī)體的陰陽(yáng)平衡。從中醫(yī)陰陽(yáng)角度而言，骨肉瘤微環(huán)境紊亂，則是機(jī)體內(nèi)環(huán)境陰陽(yáng)平衡被打破的開(kāi)始，表現(xiàn)為臟腑功能失調(diào)、陰陽(yáng)氣血紊亂等等[10]。所以，有效調(diào)整腫瘤微環(huán)境，是治療腫瘤的必然出路[6]。

3 骨肉瘤免疫失衡

腫瘤的產(chǎn)生，是基因與環(huán)境因素交互作用的結(jié)果，但免疫耐受現(xiàn)象被認(rèn)為是惡性腫瘤發(fā)生的重要原因之一。

腫瘤免疫耐受的產(chǎn)生，不僅受病毒、環(huán)境等外部因素的作用，同時(shí)受機(jī)體內(nèi)如腫瘤抗原、T細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)等因素的影響。機(jī)體通過(guò)激活體液、細(xì)胞免疫等正向免疫效應(yīng)，使局部微環(huán)境出現(xiàn)免疫聚集，有效控制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散；但在機(jī)體免疫系統(tǒng)全力抗腫瘤的同時(shí)，同樣也會(huì)出現(xiàn)短暫紊亂現(xiàn)象，使部分免疫細(xì)胞出現(xiàn)分化變異，直接導(dǎo)致淋巴細(xì)胞如CD4+T細(xì)胞分化障礙，出現(xiàn)免疫無(wú)能、免疫耐受、免疫抑制等問(wèn)題。

眾所周知，T細(xì)胞免疫反應(yīng)是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的最重要機(jī)制。由于T細(xì)胞亞群的平衡狀態(tài)失衡，必將導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能的紊亂，最終影響細(xì)胞、體液免疫功能。目前認(rèn)為，體內(nèi)CD4+、CD25+T細(xì)胞是調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)免疫，維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素，可有效防止免疫反應(yīng)擴(kuò)大，防止發(fā)生自身免疫抑制[11]。由于CD4+、CD25+Tregs細(xì)胞作為具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞群，有免疫低反應(yīng)性（無(wú)能性）和免疫抑制性的雙重屬性，江志超[12]從其免疫學(xué)特性，形象的將免疫低反應(yīng)性歸屬于“陽(yáng)”的范疇，而將免疫抑制性則歸屬于“陰”的范疇，說(shuō)明機(jī)體的免疫動(dòng)態(tài)變化過(guò)程與CD4+、CD25+T細(xì)胞“陰”、“陽(yáng)”屬性的消長(zhǎng)變化密切相關(guān)。

正是體內(nèi)“陰”、“陽(yáng)”屬性的相互轉(zhuǎn)化，維持著機(jī)體的穩(wěn)定、發(fā)展。而CD4+、CD25+T細(xì)胞在機(jī)體免疫反應(yīng)中的失衡，則可形象的認(rèn)為是陰陽(yáng)平衡失調(diào)的一種體現(xiàn)。骨肉瘤的首次發(fā)病以免疫調(diào)節(jié)異常為主[1-2]，而骨肉瘤的發(fā)病、發(fā)展[13]、預(yù)后[14]與免疫失衡密切相關(guān)。通過(guò)免疫（生物）療法來(lái)治療腫瘤，正是從側(cè)面證實(shí)腫瘤存在陰陽(yáng)失衡的有力證據(jù)[6]。

4 骨肉瘤微環(huán)境紊亂與免疫失衡間的聯(lián)系

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心血的正常循行，肺氣的宣發(fā)、肅降，肝氣的條達(dá)，脾胃的運(yùn)化，腎氣的氣化，經(jīng)絡(luò)的通暢等，保持人體“排毒系統(tǒng)”始終處于動(dòng)態(tài)的、立體的、完善的功能狀態(tài)，不致于出現(xiàn)“不通則病”的病理現(xiàn)象，有效保證機(jī)體的陰陽(yáng)平衡。

而當(dāng)六淫邪氣過(guò)甚、外邪內(nèi)蘊(yùn)致病或臟腑功能紊亂，都可最終導(dǎo)致氣、血、津、液運(yùn)行失常，造成機(jī)體生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出體外，氣血不能正常運(yùn)行則停留為瘀滯，津液不能正常輸布則留結(jié)成痰濕。痰濕、瘀滯皆是微環(huán)境失常的病理產(chǎn)物。

從免疫學(xué)角度而言，認(rèn)為外來(lái)的抗原物質(zhì)病和原微生物等則屬于中醫(yī)的外邪；而因異常的免疫應(yīng)答而產(chǎn)生的有害自身抗體、免疫復(fù)合物等則歸屬于中醫(yī)的水濕痰瘀病理產(chǎn)物，為內(nèi)邪[15]。邪氣作用于人體，由于邪氣亢盛，正氣未衰，表現(xiàn)為“陽(yáng)偏勝”或“陰偏勝”狀態(tài)，為實(shí)證。對(duì)于實(shí)證，易“陽(yáng)勝則陰病”、“陰勝則陽(yáng)病”。在免疫學(xué)上則突出地表現(xiàn)為免疫功能受到抑制，或呈偏高趨勢(shì)，總體上為人體免疫功能紊亂，微環(huán)境失衡[15]。

由于過(guò)多表達(dá)細(xì)胞因子，使微環(huán)境的發(fā)生紊亂，導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡；機(jī)體陰陽(yáng)失衡，進(jìn)一步使T細(xì)胞亞群發(fā)生漂移現(xiàn)象，最終將導(dǎo)致免疫失衡。微環(huán)境失衡與免疫失衡存在內(nèi)在密切聯(lián)系，可通過(guò)微調(diào)微環(huán)境，重新恢復(fù)機(jī)體“陰陽(yáng)平衡”[10]，則有利于改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮抗腫瘤作用，其原理與現(xiàn)代腫瘤免疫療法有異曲同工之效[16]。

5 小結(jié)

骨肉瘤早期即可發(fā)生腫瘤局部微環(huán)境紊亂，而全身免疫功能改變直到晚期才發(fā)生[17]。而免疫功能狀態(tài)紊亂和低下，則可在一定程度上預(yù)示腫瘤的發(fā)展和預(yù)后。由此說(shuō)明，腫瘤微環(huán)境是免疫失衡的先導(dǎo)表現(xiàn)，在腫瘤初期，維持微環(huán)境中“陰陽(yáng)平衡”的狀態(tài)，則可有效避免，甚至可有效逆轉(zhuǎn)免疫失衡狀態(tài)，這將可能是今后腫瘤防治的熱點(diǎn)之一。

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（編輯：程鵬飛）