繼發肺部感染對耐多藥結核病患者轉歸的影響

譚守勇 梁卓智 黎燕瓊

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繼發肺部感染對耐多藥結核病患者轉歸的影響

譚守勇 梁卓智 黎燕瓊

繼發肺部感染(簡稱“肺部感染”)是造成和促進結核病患者死亡的重要因素。耐藥結核病患者病程長、肺部病變廣泛，是構成呼吸道繼發感染的基礎；同時患者長期住院、使用廣譜抗生素、進行侵襲性操作易發生醫院內下呼吸道感染。繼發肺部感染將加重耐藥肺結核患者肺組織損傷，加重耐藥肺結核耐藥程度，加重患者營養不良，從而降低患者對治療的依從性。因此，對耐藥肺結核患者要加強預防繼發肺部感染的管理。

結核，肺； 結核, 抗多種藥物性； 肺炎, 細菌性； 疾病影響狀態調查

耐藥結核病是死亡率較高的慢性傳染病之一，特別是耐多藥結核病(MDR-TB)。據WHO估計[1]，2015年結核病死亡率在20%左右，并發HIV感染人群的死亡率甚至可達1/3左右。我國是結核病高負擔國家，結核病患者數居世界第三位，肺結核是甲、乙類傳染病報告發病數和死亡數的前兩位。筆者前期對采用全球基金治療MDR-TB患者的療效中發現，經過24個月規范治療，其治愈率僅為45.5%，而治療失敗率、死亡率及丟失率分別為25.0%、11.4%和18.9%[2]。因此，耐藥結核病的治療失敗率及死亡率對結核病的治愈率影響甚大。肺結核繼發肺部感染(以下簡稱“肺部感染”)是結核病死亡的最主要原因。國外一項對249例肺結核患者死因研究分析報告指出，因肺結核死亡占17.2%，而在非結核死亡中，肺部感染排在死亡原因的第二位[3]。然而，目前對耐藥肺結核治療失敗原因的研究，多認為耐藥肺結核治療失敗主要為并發糖尿病、肺部空洞及營養狀況不良所致[4]，而忽視了繼發肺部感染在治療失敗和死亡中的作用。

一、耐藥肺結核患者是繼發肺部感染的易感人群

肺結核繼發肺部感染是指肺結核患者發生在院內外、由結核分枝桿菌以外的其他病原體引起的肺部感染。而引起繼發肺部感染主要由病原體、宿主與環境等3個要素決定。細胞免疫力下降是結核病發病的主要原因[5]。李德憲等[6]研究提示，肺結核患者細胞免疫功能下降，并隨病情嚴重程度而下降。特別在耐藥結核病患者中，其免疫紊亂現象較之非耐藥結核病患者更為嚴重；主要原因為：(1) Treg細胞水平的升高，負向調節淋巴細胞的增殖和激活，使機體的相關免疫殺傷能力下降；(2)Th1/Th2的比值進一步下降失衡，IFN-γ的生成下降，IL-4、IL-10的水平上升，機體促炎反應向抗炎反應轉變；(3)CD8+T淋巴細胞的細胞毒性上升，加重了組織損傷[7]。耐藥結核病患者嚴重的免疫紊亂狀態，極容易繼發肺部感染。

因此，耐藥肺結核患者免疫功能低下，是各種病原微生物感染的易感人群。同時，耐藥肺結核患者肺組織結構破壞，氣道排痰自潔能力下降，易引起其他病原體或條件性致病原感染。一些老年患者或重癥肺結核患者的呼吸功能下降，吞咽與聲門動作不協調，導致吸入性肺炎發病的危險性增加。如果患者并發糖尿病或慢性阻塞性肺疾病(COPD)等引起免疫功能低下，病情易進入惡性循環，導致反復感染及多重感染。另外，肺結核診療過程中進行的有創診斷和治療，如纖維支氣管鏡、內科胸腔鏡、氣管介入治療等，使機體防御屏障破壞，給病原菌侵入機體創造了條件。

可見，肺結核患者是繼發肺部感染的易感人群。中國臺灣地區對2000—2006年3417例肺結核患者采用1∶2病例-對照7個月隨訪隊列研究顯示：肺結核患者并發肺部感染風險明顯大于健康人群(OR=2.14)[8]。而國內對老年耐多藥肺結核患者肺部感染危險因素的研究顯示為：患者年齡大、住院時間長、肺結核病程長、并發其他疾病、進行侵入性操作，以及采取預防性治療應用抗生素[8-9]。因此，耐藥肺結核患者在治療過程中，提高他們的細胞免疫功能，保護這類易感人群顯得十分重要。

二、 繼發肺部感染對結核病療效的不良影響

眾所周知，宿主對病原體的免疫反應主要包括以下3種進程：(1)正常免疫功能：通常宿主可有效抵御和清除一般入侵的微生物。(2)過度炎癥反應：機體發生嚴重感染時，可導致機體炎癥反應過強或失控、炎癥介質數量不斷增加、炎癥反應不斷擴大, 導致體內炎癥反應系統和抗炎系統嚴重失衡，當超出機體代償能力時，出現過度炎癥反應, 引起廣泛組織細胞損傷，產生全身炎癥反應綜合征。持久強烈的炎癥反應導致患者組織器官灌注不足，引起休克、多器官功能障礙綜合征，甚至死亡。(3)免疫抑制：代償性抗炎反應綜合征，嚴重感染時也存在免疫抑制，表現為遲發超敏反應喪失、病原清除能力下降和易發生繼發感染。過度炎癥反應及免疫抑制現象是在反復嚴重感染早期就同時存在的，免疫抑制并不是相對于促炎反應而出現的代償性反應。反復嚴重感染時，兩者的強弱處于不斷變化之中，機體處于一種復雜的免疫紊亂和失衡狀態。

1. 加重肺組織損傷：患者反復肺部感染，一方面過度炎癥反應而造成的組織損傷，會加重患者肺部組織的缺損，氣血平衡失衡程度加重進而加重呼吸衰竭的程度，導致患者死亡；另一方面，反復感染導致的免疫抑制狀態，特別是CD4+T淋巴細胞的數量下降和活性下降，以及Th1與Th2比例的失衡均不利于機體清除結核分枝桿菌，控制結核病的發生、發展。有研究顯示：結核病危重患者的病死率高，并發真菌感染、Ⅱ型呼吸衰竭、肝損傷和急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ系統評分>25分是患者死亡的危險因素[10]。因此，對于結核病患者，特別是耐藥結核病患者來說，需注重肺部感染所加劇的免疫紊亂，重建免疫平衡，提高療效。

2. 加重耐藥肺結核的耐藥程度：2016年WHO的MDR-TB治療指南，將抗結核病治療藥物分為4組。A組為氟喹諾酮類藥物；B組為氨基糖苷類藥物；C組為其他核心藥物；D組為可以添加藥物。A組及B組均為對革蘭陽性及陰性菌較為有效的廣譜抗生素，而C組含有較廣譜的抗生素利奈唑胺，D組中分別含有碳青酶烯類藥物及青霉素類藥物[11]。因此，當繼發肺部感染時，采用上述藥物進行抗感染治療，可破壞局部菌群平衡，而導致二重感染及真菌感染；其次，抗生素應用可加重MDR-TB患者耐藥的嚴重程度。一項耐多藥肺結核患者呼吸道感染的病原菌分布與耐藥性分析顯示[12]：耐多藥組患者檢出以革蘭陰性菌為主病原菌(58.93%)；初治組患者檢出以革蘭陰性菌為主病原菌(60.53%)；耐多藥組革蘭陰性菌對舒巴坦、氨曲南、頭孢唑林和阿莫西林等抗生素的敏感率均明顯低于初治組。筆者早期對126例MDR-TB患者近期療效進行了分析[13]：MDR-TB患者痰菌陰轉率為82.0%，Pre-XDR-TB者痰菌陰轉率為55.8%，而XDR-TB者痰菌陰轉率僅為29.2%。因此，隨耐藥程度加重，其療效相應地呈負相關。

3. 肺部反復感染將加重患者的營養不良：肺部感染加重了肺結核患者的營養不良狀態，可影響治療肺結核患者的療效，與機體代謝消耗加劇及食欲下降有關。一方面，肺部感染導致的發熱會提高機體的代謝率，體溫每升高1 ℃，代謝率增加13%。另一方面，由于感染，特別是嚴重感染，機體在應激狀態下分解代謝明顯高于合成代謝，引起機體負氮平衡，從而引起低蛋白血癥，機體免疫功能降低，影響肺結核患者的治療轉歸。應激狀態下的糖代謝紊亂導致的高血糖狀態也可使體內免疫穩定性遭到破壞，加劇肺結核病情[14]。肺結核并發肺部感染患者由于用藥導致的食欲下降，也需引起重視。肺結核患者本身存在胃腸功能紊亂，攝入減少，多伴有一定程度的營養不良狀況；并發肺部感染患者，需在抗結核藥物治療的基礎上加用抗生素、抗炎藥物及茶堿類藥物，這些藥物對胃黏膜刺激，造成食欲減退，攝入不足，進一步加劇患者的營養不良，影響對肺結核患者的療效。章志俊等[15]對MDR-TB患者并發營養不良與肺部感染的相關性研究顯示：營養不良組和營養正常組肺部感染發生率分別為100.0%和88.3%(P=0.033)。營養不良組和營養正常組肺部感染≥3次者分別占71.4%和35.1%(P=0.000)。MDR-TB患者的體質量指數(BMI)與肺部感染次數之間呈負相關(r=-0.46)。MDR-TB并發營養不良的患者易發生反復肺部感染。

4.肺部反復感染將降低患者的治療依從性：不規律治療是肺結核患者治療失敗的最重要因素，危險程度遠高于肺結核病變范圍廣、并發癥的發生等。服藥依從性差是多因素綜合的結果，與藥物不良反應、經濟負擔、用藥多且復雜等因素有關[14]。耐藥肺結核繼發肺部感染患者，由于耐藥，需要治療肺部感染的抗生素與治療結核病的抗結核藥物進行聯合用藥，增加了服藥的量及復雜程度。一方面不利于患者理解和記憶藥物的正確服藥方法，另一方面給患者帶來額外心理壓力，均會降低患者的服藥依從性。耐藥肺結核患者經濟收入水平通常較低，醫療費用的增加會影響患者的服藥依從性。同時，耐藥肺結核繼發肺部感染的患者，由于抗生素及其他藥物的使用，可加重肝腎負擔，進一步加重抗結核化療的不良反應，使患者不能夠耐受不良反應而降低服藥依從性的可能性增加。MDR-TB患者的治療療程長、費用昂貴，以及因藥物不良反應發生率高，需要對原有治療方案進行調整并增加輔助用藥，均可導致病情復雜。這些不利因素都可降低患者治療的依從性[15-16]。

繼發肺部感染是造成和促進結核病患者死亡的重要因素[17]。患者病程長、肺部病變廣泛，是構成呼吸道繼發感染的基礎；同時長期住院、使用廣譜抗生素、侵襲性操作易發生醫院內下呼吸道感染，引發肺結核的各種并發癥。因此，對于耐藥肺結核患者在臨床治療上應注意：(1)由于其細胞免疫功能低下，應加強對患者的健康管理，減少繼發肺部感染。(2)耐藥肺結核在臨床診斷和治療時，應盡量減少有創檢查和治療。(3)對患者開展營養風險篩查，加強營養支持，防止繼發肺部感染。(4)患者出現繼發肺部感染時，應該明確病原菌，盡量不用氟喹諾酮類藥物，避免引起患者出現MDR-TB；MDR-TB繼發肺部感染時，盡量不用利奈唑胺，避免造成患者出現XDR-TB。(5)注意患者的肝腎功能變化，減少藥物不良反應，提高患者的治療依從性。

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(本文編輯：范永德)

Effect of secondary pulmonary infection on outcome of patients with multidrug-resistant tuberculosis

TANShou-yong*，LIANGZhuo-zhi，LIYan-qiong.

*StateKeyLaboratoryofRespiratoryDiseases,DepartmentofPulmonaryTuberculosis,GuangzhouChestHospital,Guangzhou510095,China

TANShou-yong,Email:tanshouyong@163.com

Secondary pulmonary infection is the important factors to cause and promote tuberculosis (TB) patients death. The patients with drug-resistant TB have a long course and a wide range of lung lesions, which is the basis for the formation of secondary infection of respiratory tract. Meanwhile, the patients with long-term hospitalization, the use of broad-spectrum antibiotics, invasive operation prone to nosocomial lower respiratory tract infection. Secondary pulmonary infection can aggravate lung tissue injury of patients with drug-resistant TB; increase the degree of drug-resistant TB and make the patients malnutrition heavier. All of this will reduce the patients compliance. Therefore, secondary pulmonary infection of patients with drug-resistant pulmonary TB should be prevent and manage strengthenly.

Tuberculosis，pulmonary； Tuberculosis, multidrug-resistant； Pneumonia, bacterial； Sickness impact profile

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.004

廣州市科技計劃課題(155700012)；廣州市醫藥衛生科技重大項目(20151A031002)

510095 廣州市胸科醫院結核內科 呼吸疾病國家重點實驗室(譚守勇、黎燕瓊)；中山大學公共衛生學院(梁卓智)

譚守勇，Email：tanshouyong@163.com

2016-12-27)