復發性抗NMDA受體腦炎的臨床及復發原因分析

黃 剛， 鄒雪琴， 王燕梅， 張 冀， 謝旭芳， 吳曉牧

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復發性抗NMDA受體腦炎的臨床及復發原因分析

黃 剛， 鄒雪琴， 王燕梅， 張 冀， 謝旭芳， 吳曉牧

目的 探討復發性抗NMDA受體腦炎的臨床及復發原因分析。方法 回顧我科診治的復發性抗NMDA受體腦炎8例，分析其臨床表現、神經影像、輔助檢查等特點及治療方案。結果 男2例，女8例，年齡為16～60歲。首次發病的起病癥狀包括：精神異常3例，癲癇5例，中樞性通氣障礙3例，神志不清4例，自主神經障礙4例。復發時癥狀：精神異常8例，癲癇4例(2例癲癇持續狀態)，中樞性低通氣2例，視神經損害2例，意識水平下降3例，自主神經障礙1例。復發次數為1～2次，首次發病及復發期的抗NMDA受體抗體滴度陽性率為100%；首次發病及復發期腦電圖均異常。頭部MRI首次發病檢查中3例異常，復發時原有病灶消失或減小，2例見新病灶。1例于復發期發現卵巢畸胎瘤并手術切除。8例給予一線免疫治療。全部病例經免疫治療后病情緩解。緩解期2例抗NMDA受體抗體滴度陽性，2例腦電圖異常。結論 抗NMDA受體腦炎具有復發性，其復發的原因可能與腫瘤、病毒等有關。臨床表現、抗體檢測和神經影像學改變等為診斷和評估復發的重要方法。長時間的小劑量免疫治療是預防復發的關鍵，同時需要遵循個體化的原則。

抗NMDA受體腦炎； 復發性； 治療； 脫髓鞘

抗NMDA受體腦炎是一種自身免疫相關性疾病，由于在患者體內發現了抗NMDA受體抗體而被命名，在疾病認識初期認為該病多見于腫瘤患者特別是患有畸胎瘤年輕女性患者，后發現非腫瘤患者也能發病，經切除腫瘤及或激素治療后可痊愈，但是隨著對該病認識的逐步提高，發現該病有少數患者可以復發，多見于非腫瘤患者。由于這類復發的患者報道較少，為了提高臨床醫師對復發性抗NMDA受體腦炎的認識，現對我科診治的復發性抗NMDA受體腦炎8例患者臨床資料進行分析總結如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧2012年1月-2016年5月期間在江西省人民醫院神經內科診治的抗NMDA受體腦炎患者共8例，男2例，女6例；年齡為16～60歲。

1.2 方法 對8例患者首次發病及復發的誘因、臨床表現、腦脊液、頭部MRI+強化、抗NMDA受體抗體及腫瘤方面的篩查等進行評估分析。8例患者的輔助檢查具體如下：(1)腦脊液檢查包括：常規、生化、細胞學、寡克隆帶(OB)；(2)頭部MRI+強化、常規腦電圖、胸部CT、全腹部彩超；(3)抗NMDA受體抗體、結締組織病相關抗體檢測、腫瘤系列檢測。

2 結 果

2.1 首次發病的臨床癥狀、檢查及治療 8例中發病前3例有感冒病史，臨床癥狀：精神異常3例，癲癇5例，中樞性通氣障礙3例，神志不清4例，自主神經障礙4例；腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體7例陽性(1∶8～1∶32)；頭部MRI：5例完全正常，3例異常分別為：1例為雙額葉、胼胝體膝部及壓部多發異常信號(見圖1)，1例雙側顳葉內側面異常信號，1例左側顳葉異常信號；常規腦電圖：8例均異常，廣泛輕度異常1例，廣泛中度異常2例，廣泛重度異常5例；腦脊液檢查:壓力80～220 mmH2O，1例壓力升高，余正常；蛋白300～1300 mg/L，1例正常，余均升高；糖和氯化物均正常；白細胞數0～150×106/L，6例正常，2例升高以淋巴細胞增多為主。腦脊液病毒及寄生蟲抗體檢查陰性。血腫瘤系列及結締組織病相關抗體檢測陰性。胸部CT、全腹部彩超未見異常。治療：6例給予激素(甲強龍)沖擊治療，1例給予了抗病毒治療，1例給予了丙種球蛋白及甲強龍(40 mg/d 靜脈注射)治療(見表1)。

2.2 緩解期的輔助檢查 常規腦電圖：6例患者正常，2例患者廣泛輕度不正常；抗NMDA受體抗體檢查：5例患者正常，1例未檢查，2例患者異常分別為1∶2和1∶1(見表2)；7例患者行了腫瘤篩查未見異常。首次發病3例頭部MRI有病灶的患者復查頭部MRI：2例病灶消失，1例胼胝體膝部及壓部部分病灶消失，部分病灶面積明顯減小(見圖1)。

2.3 復發的臨床癥狀、輔助檢查及治療 8例患者中有1例患者復發了兩次每次復發前均有感冒史，余7例只復發一次，2例復發前有感冒，5例無誘因。每次復發均為停用了激素后出現。1例被誤診為病毒性腦炎、多發性硬化，在第2次復發時才診斷為抗NMDA受體腦炎。臨床癥狀：精神異常8例，癲癇4例(2例癲癇持續狀態)，中樞性低通氣2例，視神經損害2例，意識水平下降3例，自主神經障礙1例；頭部磁共振：6例正常，1例在雙顳又出現了病灶，1例雙額部及左側島葉出現新病灶(見圖1)；腦電圖均勻異常，廣泛輕度異常1例，廣泛中度異常3例，廣泛重度異常4例；抗NMDA受體抗體檢查：7例陽性(1∶8～1∶32)，1例患者在第2次復發才確診，其抗體滴度為1∶16；腦脊液檢查:壓力為70～230 mmH2O，2例壓力升高，其余正常；蛋白350～1500 mg/L，1例正常，余均升高；糖和氯化物均正常；白細胞數0～180×106/L，6例正常，2例升高以淋巴細胞增多為主。腦脊液病毒及寄生蟲抗體檢查陰性。只有例1行了腦脊液寡克隆帶陽性。腫瘤篩查(血腫瘤系列及胸部CT、全腹彩超)：7例未發現腫瘤，1例發現畸胎瘤。風濕結蹄組織系列檢查正常。治療：8例均給予甲強龍沖擊治療，其中1例在甲強龍沖擊治療后行畸胎瘤切除術，8例臨床癥狀均緩解(見表2)。

表1 患者初次發病的臨床表現及輔助檢查、治療

注：抗體為抗NMDA受體抗體；*當時考慮病毒性腦炎故未行抗體檢查

表2患者緩解期及復發期的臨床表現、輔助檢查及治療

注：抗體為抗NMDA受體抗體，*該患者在第2次復發時才被診斷，故緩解期未性抗體檢測

3 討 論

抗NMDA受體腦炎是在2005年由Vitaliani等[1]發現并描述的， Dalmau等[2]在2007年發現了抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體并用抗NMDA受體腦炎命名該疾病，其臨床表現是精神行為異常、癲癇發作、神志不清、中樞性通氣障礙及自主神經紊亂等。該病的臨床表現無特異性，故對患者行抗NMDA受體抗體檢測則尤為重要，但有文獻報道[3]在單純皰疹病毒性腦炎及吉蘭巴雷綜合征患者中也檢測到抗NMDA受體抗體，因此在診斷抗NMDA受體腦炎時需要排外這兩種疾病。

抗NMDA受體腦炎與NMDA受體所引起的自身免疫反應相關，其病因目前不明，早期認為多與畸胎瘤相關，后來對該疾病認識的進一步提高，發現其他腫瘤、病毒等也能誘發該病[4]。其發病機制不明確，有學者[5]認為腫瘤患者可能是腫瘤細胞通過表達NMDA受體誘發機體產生自身免疫反應，產生抗NMDA受體抗體攻擊了額葉、邊緣系統等部位的腦組織，出現相應的臨床癥狀;病毒感染可能在非腫瘤的患者起著重要作用，推測病毒可能存在NMDA受體相關抗原，感染后被機體識別并產生抗體。本組8例患者中每次發作均行了腫瘤方面的篩查，只有1例在復發時才發現腫瘤，其中有3例發病與病毒感染相關，因為這些患者在每次發病前均出現了病毒感染相關的癥狀，這也進一步說明了病毒感染在非腫瘤的患者發病中起到了重要作用。

抗NMDA受體腦炎的臨床表現無特異性，主要表現為癲癇、精神異常、運動障礙、意識障礙、中樞性低通氣等，運動障礙出現率為100%[6]；癲癇發作出現率高達80%[7]。本組患者首次發作及復發癲癇的出現率均較高，為62.5%和50%；而精神行為異常復發較首次出現率高，為100%和37.5%，自主神經損害、中樞性低通氣、神志不清出現率復發較首次發作低，而本組未出現運動障礙的表現，與文獻不相符。本組患者中復發時出現2例視神經損害，在抗NMDA受體腦炎中少見，原因不明，有報道該病患者顱內可以出現脫髓鞘性的病灶，類似于多發性硬化，因此推測這2例患者的視神經損害可能與顱內脫髓鞘病變有關。另外在該病的頭部MRI中約50%患者可發現異常信號，多分布在顳葉、額葉底部、小腦等部位，胼胝體及脊髓損害偶爾也可出現[8]，緩解期病灶可消失或減小，復發時可出現新的病灶[9]，這些病灶一般輕微而短，因此不同時期頭部磁共振有可能不能發現病灶。本組患者首次頭部磁共振發現病灶的只有3例，多在顳葉和額葉，1例還累及了胼胝體，緩解期2例的病灶消失，1例病灶消失或減小，復發時只有2例頭部磁共振發現病灶，而且有新的病灶出現，與文獻相符。

隨著近年來神經科醫師對抗NMDA受體腦炎認識水平增高并關注它，國內診斷的病例越來越多，發現該病具有一定的復發性，國外報道[10]復發率為15%～25%，而多次復發為33%[11]；而國內有學者[8]報道多次復發率高達50%，多見于非腫瘤及腫瘤未切除患者，而腫瘤切除患者也有可能復發，因為有學者觀察到畸胎瘤切除的患者復發的病例，其復發率較非腫瘤患者低。本組患者中只有1例復發次數在兩次以上(病程為3 y)，其他患者只有一次復發，但是這些患者病程只有2 y，隨著病程的延長，也有可能這些患者仍有可能再次發作。本組復發的患者均是經過正規的激素治療后，在激素維持治療時7例因自行停用或其他的醫師建議患者停用激素而復發。另外有1例在被確診之前有兩次發作，這兩次發作中曾被診斷為病毒性腦炎一次；診斷為多發性硬化一次，最后一次才被診斷抗NMDA受體腦炎。從本組資料可以發現該病復發有幾個特點：(1)Titulaer等[12]報道3.33%的抗NMDA受體腦炎患者具有炎性脫髓鞘臨床及頭部磁共振表現，國內關鴻志等[9]也報道1例類似炎性脫髓鞘的復發性抗NMDA受體腦炎，因此提示這類抗NMDA受體腦炎可能更容易復發。本組例1的患者的多次頭部MRI提示病灶多在白質中，病程中病灶反復消退又出現，而且腦脊液的OB陽性，并伴有視神經損害，提示該病灶的性質為脫髓鞘，該患者反復發作了3次，從這個患者的診治經過也說明了鞘內持續合成抗NMDA受體抗體可能是抗NMDA受體腦炎復發的基礎，這類患者更容易復發。(2)有研究表明腦脊液抗NMDA受體抗體變化與復發密切相關，經治療臨床癥狀好轉后，抗NMDA受體抗體滴度下降，疾病復發時抗體滴度則會升高，證明了疾病的復發與抗體滴度呈正相關。本組中有7例首次即確診為該病患者的抗體變化符合上述的表現。其中例7和例8的患者體內的抗體持續存在，疾病發作時抗體滴度較高，在臨床癥狀緩解期其體內抗體仍以低滴度的形式持續存在，原因不明，而且因停用激素復發了一次，國外有類似的報道，Iizuka等[6]曾報道1例患者的抗體滴度持續了6 y才恢復，Hansen CH等[13]也報道1例已經臨床痊愈15 y的患者抗體滴度仍持續存在，但是他們均未出現臨床復發，與本組例7、8患者不太一樣，患者體內抗體滴度持續存在也有復發的風險?？贵w滴度持續存在的原因有學者推測自身抗體產生可能由于隱匿的惡性腫瘤或炎癥引起，建議要定期行腫瘤篩查，本組中有2例患者緩解期抗體滴度仍持續存在，有1例復發時發現了畸胎瘤，這提示緩解期抗原持續存在的患者要高度警惕腫瘤，這類患者要反復篩查腫瘤。(3)本組患者中有2例在緩解期是抗體滴度維持在低滴度水平，而且腦電圖仍表現為異常，較發作期損害的程度較輕，這表明抗體持續存在仍會導致腦組織處于臨床下的損害。

復發性抗NMDA受體腦炎的治療現在沒有統一的方案，目前發作期給予激素沖擊治療或丙種球蛋白治療，緩解期則給予小劑量的激素或小劑量的利妥昔單抗、環磷酰胺等二線免疫抑制劑維持，至少1 y的免疫治療并且積極尋找腫瘤，至于療效如何目前無相關的文獻分析，但定期復查抗體，根據抗體的滴度調整治療方案十分重要。綜上，復發性抗NMDA受體腦炎的研究較少，其診斷治療及復發的原因目前均未達成共識，通過分析本組患者資料，旨在給臨床醫師提供一些臨床經驗。

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The recurrent NMDA receptor encephalitis clinical and cause analysis of recurrence

HUNAGGang,ZOUXueqin，WANGYanmei，etal.

(DepartmentofNeurology,JiangxiProvincePeople’sHospital,NanChang330006,China)

Objective To discuss the recurrence of recurrent NMDA receptor encephalitis clinical and cause analysis.Method To review our department make a diagnosis and give treatment of recurrent NMDA receptor encephalitis 8 cases,analyze the characteristics of clinical manifestations,neuroimaging,auxiliary examination and treatment.Results 2 cases of male,female 8 cases,aged 16 to 60 years old.The first onset symptoms of the disease included:mental disorder in 3 cases,epilepsy in 5 cases,central ventilation dysfunction in 3 patients,delirious in 4 cases,autonomic nerve dysfunction in 4 cases.8 cases with recurrent symptoms of mental disorder,epilepsy,4 cases of status epilepticus (2 cases),central low ventilation in 2 cases,optic nerve injury in 2 cases,consciousness levels down in 3,autonomic nerve dysfunction in 1 case.Recurrence rate is 1 to 2 times,first onset and recurrence of NMDA receptor positive rate of antibody concentration is 100%;For the first time incidence and recurrence period electroencephalogram were abnormal.Head MRI examination found 3 abnormal cases,recurrent lesions disappeared or reduced,original 2 cases of new lesions.1 case found ovarian teratoma in recurrence period and surgical resection.Gave 8 cases with immunotherapy.Remission of all cases after immunotherapy.Remission 2 cases of NMDA receptor positive antibody concentration,2 cases of abnormal electroencephalogram.Conclusion The NMDA receptor encephalitis have recurrent,the recurrence of the reason may be related to the tumor,virus,etc.Clinical manifestation,the antibody detection and neuroimaging recurrence of important method for diagnosis and assessment.Long time of small dose of immunotherapy is the key to prevent recurrence,at the same time need to follow the principle of individualization.

NMDA receptor encephalitis; Recurrent; Treatment; Demyelination

圖1 例1患者首次發?。?、2：緩解期；3、4：復發期;5、6：頭部磁共振表現

1003-2754(2016)12-1111-04

2016-08-16；

2016-11-30 作者單位：(江西省人民醫院神經內科，江西 南昌 330006) 通訊作者：吳曉牧，E-mail：wuxm79@163.com

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