強直性脊柱炎合并溶血性貧血2例

趙寶景

強直性脊柱炎合并溶血性貧血2例

趙寶景

目的 探討強直性脊柱炎患者合并溶血性貧血原因。方法 通過回顧性分析2例強直性脊柱炎合并溶血性貧血患者的臨床資料，探討可能導致溶血性貧血的病因。結果 2例患者明確為藥物導致的溶血性貧血和自身免疫性溶血性貧血。結論 強直性脊柱炎患者如服用柳氮磺胺吡啶會發生溶血性貧血，需定期監測血常規；如發生不明原因的貧血應及時作抗人球蛋白試驗及骨髓檢查。

強直性脊柱炎 溶血性貧血 合并

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）為炎癥性關節疾病，主要侵犯脊柱及其附屬結構和四肢關節，部分患者可伴有關節外表現，如眼葡萄膜炎、炎性腸病、I－gA腎病等。AS患者發生貧血多為繼發性，如消化道出血、營養不良性貧血等，而合并溶血性貧血并不多見。本文分析2例AS合并溶血性貧血患者，現報道如下。

1 臨床資料

例1 女，25歲。有AS病史4年。因“尿色變深、乏力3d”于2015年7月3日入院。患者4年前起病時應用柳氮磺胺吡啶+帕夫林+美洛昔康治療AS，后加用益賽普針治療1個月，自覺癥狀好轉，后停藥3年。入院前7個月患者AS病情復發，再次予帕夫林+美洛昔康+益賽普治療，入院前2周加用柳氮磺胺吡啶片0.75g，2 次/d。患者入院前3d出現尿色變深，伴尿頻尿急、乏力，入院前2d查血常規：Hb：98g/L；尿常規:WBC:4～8/HP，潛血+++，尿蛋白+++。入院前1d查尿常規:鏡檢WBC: ++/HP，潛血+++，尿蛋白+++；血清鐵蛋白：1 395.2ng/ ml，TBil:59.7μmol/L，UCB：41.8μmol/L，AST:118U/L，ALT: 81U/l，LDH：1 465U/L，腹部CT檢查提示脾腫大，考慮“泌尿道感染”，予左氧氟沙星針抗感染等治療未見好轉，轉入血液科。入院后檢查血常規：Hb7.4g/L；尿常規:酮體++，尿蛋白+++；血型B型，RH陽性；網織紅細計數6.11%；直接、間接抗人球蛋白試驗陰性；AST:64U/L, ALT:56U/L，TBil:27.9μmol/L，LDH：1 320U/L；HLA-B27陽性。ANA、ANCA、ACL、葉酸+維生素12、Ig+C3+C4、IgE、尿含鐵血黃素試驗、PNH檢測、紅/粒細胞-CD55/59、抗堿血紅蛋白測定、異丙醇試驗、高鐵血紅蛋白還原率、血紅蛋白電泳、甲狀腺功能、HBsAg、HCV-Ab:均未見異常，骨髓常規：紅系增生明顯活躍，考慮溶血性貧血。結合病史考慮柳氮磺胺吡啶所致溶血性貧血，予停用，給予堿化水化對癥治療，復查血常規：Hb：97g/L，網織紅細計數17.89%，病情好轉出院。

例2 女，21歲。因“反復關節痛3年，腰背痛1年”于2014年5月11日入院。患者于3年前出現左踝關節腫痛，1年前出現腰背痛，翻身困難，并有左肩、左側足趾疼痛，間斷服用止痛藥，癥狀改善不明顯。患者入院前3d查血常規：Hb78g/L，PLT：521×109/L，ESR：97mm/h，HLA-27陽性，IgG：21.90g/L，ASO：622IU/ml，RF＜20IU/ L，考慮“強直性脊柱炎”收入院。入院查體：體溫37.4℃，貧血貌，右側扁桃體Ⅰ度腫大，Schober試驗陽性，左踝關節、右膝關節、雙手近端指間關節腫脹壓痛，雙髖活動受限，雙側4字試驗陽性。入院后檢查：胃腸鏡示回盲瓣0.3cm線性潰瘍；ANA、肝腎功能、尿常規、血清鐵蛋白、葉酸+維生素B12、PNH檢測、熱溶血試驗、酸溶血試驗、糖水試驗、血液抗堿血紅蛋白測定、紅、粒細胞-CD55/ 59、血紅蛋白電泳、骨髓染色體均未見異常；網織紅細胞計數1.6%；直接抗人球蛋白（Coombs）試驗陽性（IgG型）；大便潛血（OB）陰性。骨盆MR檢查提示兩側骶髂關節炎、雙髖關節積液。患者入院后予西樂葆0.2g 2次/ d、柳氮磺胺吡啶0.5g3次/d治療強直性脊柱炎；患者入院時低熱，扁桃體腫大考慮存在扁桃體炎，予阿洛西林針抗感染；患者缺鐵性貧血不能除外，暫予補充鐵劑等治療，待貧血原因明確調整治療方案。入院第12天復查血常規：紅細胞數2.84×1012/L，Hb61g/L；大便OB弱陽性。骨髓涂片：骨髓有核細胞增生活躍，考慮繼發性貧血。血液科會診考慮溶血性貧血，予地塞米松針10mg/d治療。入院第15天復查血常規示紅細胞數：3.52×1012/ L，Hb：74g/L。激素改為強的松40mg/d口服出院。

2 討論

柳氮磺胺吡啶廣泛用于治療炎性腸病、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等疾病，其問世以來有引起粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血、巨幼紅細胞性貧血、再生障礙性貧血等報道，多為散發病例[1]。曾有服用柳氮磺胺吡啶后出現Coombs試驗陽性溶血性貧血[2]，及孕婦服用柳氮磺胺吡啶后出現胎兒宮內溶血病例報道[3]。柳氮磺胺吡啶的血液系統損害據認為與血清中磺胺吡啶濃度有關，而N-乙酰基轉移酶2（NAT2）慢型乙酰化基因型患者出現與磺胺吡啶劑量相關的不良反應頻率明顯升高[4]。其致病機制據認為是磺胺吡啶競爭性抑制了空腸刷狀緣的葉酸軛合酶，干擾了葉酸的吸收和轉運所致[5]。例1患者病程短，起病較急，有貧血、黃疸，脾大，骨髓涂片提示溶血性貧血，Coombs試驗陰性不支持自身免疫性溶血性貧血，排除其他溶血性貧血可能后，結合患者用藥史，考慮柳氮磺胺吡啶所致溶血性貧血，予停藥后患者貧血迅速好轉，網織紅細計數明顯上升。該患者4年前首次服用柳氮磺胺吡啶時并無血液系統反應，停藥3年余再次卻出現溶貧，推測患者體內存在致敏的記憶性T細胞，再次接觸藥物介導了溶血反應，所以臨床上應用柳氮磺胺吡啶數月后或停藥后再次應用仍需監測血常規，避免延誤病情。

強直性脊柱炎合并自身免疫性溶血性貧血(AIHA)病例鮮有報道，夏嘉[6]曾報道1例AS緩解期患者出現AIHA。本組例2患者AS診斷明確，病情處于活動期，入院后發現貧血進行性加重，消化道未見明顯活動性出血，骨髓涂片未見造血異常，未發現可疑藥物應用史，直接抗人球蛋白試驗陽性，激素治療反應良好，考慮AIHA。有研究認為AIHA是以Th2細胞因子占優勢的疾病，IL-10和IL-12的表達失衡可能對AIHA的發病可能有強烈的影響[7]。AIHA患者外周血IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和TGF-β水平均有顯著升高，這些升高的細胞因子能增加自身抗體的分泌[7-8]。IL-17是許多自身免疫性疾病發病的關鍵因子，包括AIHA[8]。AIHA患者Th17細胞活化增強，IL-17水平升高，與AIHA疾病活動密切相關[9]。在老鼠模型中，Th17細胞增強了抗紅細胞抗體的反應，并增加了AIHA的發病,而這一過程可以被拮抗IL-17所終止[10]。AS目前認為是一種炎癥性疾病，尚未發現有致病性自身抗體存在。但AS同樣是Th2細胞因子占優勢的疾病，可出現高水平的IL-10等細胞因子[11]，這些升高的細胞因子，尤其是TGF-β促進了Th17分化，其產生的IL-17對炎癥反應起到放大作用，因此IL-17 在AS發病中也起到重要作用。臨床試驗發現應用抗IL-17A單抗治療AS能有效達到病情緩解[12]。從起病誘因來看，AS與AIHA均與感染有關。AS目前認為與體內微生物失衡尤其是腸道菌群失調有關，而AIHA可能與病毒感染相關，外源的抗原片段可通過分子模擬或抗原擴展造成自身抗原暴露，免疫耐受下調，并進一步產生自身抗體[9]。

綜上所述，AS和AIHA有相似的免疫學特點，但臨床表現迥異，兩者是否有共同的發病通路還有待進一步研究，但有理由相信兩者并存有其內在聯系。強直性脊柱炎患者如合并中重度貧血，在排除失血及營養不良貧血可能后，應想到溶血性貧血可能，及時作抗人球蛋白試驗及骨髓檢查有助早期診斷。有應用柳氮磺胺吡啶病史者，需警惕藥物所致溶血性貧血，停藥后病情好轉能幫助診斷。

[1]蔣明,DAVID Y U.中華風濕病學[M].北京:華夏出版社,2004: 1752-1753.

[2] Suárez A,San Román F S.Ulcerative colitis with Coombs+autoimmune hemolytic anemia.A report of a case with favorable response to medical treatment.[J].Rev Esp Enferm Dig,1994,85 (6):471-473.

[4] 蔣益,薛戰雄.N-乙酰基轉移酶2基因型多態性與柳氮磺胺吡啶治療炎癥性腸病所產生不良反應的關系[J].中國臨床藥學雜志,2006, 15(4):2 23-226.

[5] Reisenauer A M,Halsted C H.Human jejunal brush border folate conjugase.Characteristics and inhibition by salicylazosulfapyridine[J].Biochim Biophys Acta,1981,659(1):62-69.

[6] 夏嘉,蘇曉.強直性脊柱炎合并自身免疫性溶血性貧血1例[J].復旦學報(醫學版),2010,37(6):757-758.

[7] Toriani-Terenzi C,Fagiolo E．IL-10 and the cytokine network in the pathogenesis of human autoimmune hemolytic anemia[J]. Ann N YAcad Sci,2005,1051:29-44．

[8] BarcelliniW,ClericiG,Montesano R,et al.In vitro quantification of anti-red blood cell antibody production in idiopathic autoimmune haemolytic anaemia:effect of mitogen and cytokine stimulation [J].Br J Haematol,2000,111:452-460.

[9] Wilma Barcellini.New Insights in the Pathogenesis of AutoimmuneHemolytic Anemia[J].Transfus Med Hemother,2015,42(5):287-293.

[10] Xu L,Zhang T,Liu Z,et al.Critical role of Th17 cells in development of autoimmune hemolytic anemia[J].Exp Hematol,2012, 40:994-1004.

[11] Rudwaleit M,Hohler T.Cytokine gene polymorphisms relevant for the spondyloarthropathies[J].Curr Opin Rheumatol,2001,13 (4):250.

[12] Braun J,Baraliakos X,Kiltz U.Secukinumab (AIN457)in the treatment of ankylosing spondylitis[J].Expert Opin Biol Ther, 2016,16(5):11-722.

2016-07-08）

（本文編輯：嚴瑋雯）

315000 寧波市第一醫院風濕科

趙寶景，E-mail：zhao-bao-jing@163.com