3型酸敏感離子通道與腰椎神經根病變疼痛相關機制論述

唐成坤 林士明 楊成 陶其杰 王棟 賈高永 潘浩

●綜 述

3型酸敏感離子通道與腰椎神經根病變疼痛相關機制論述

唐成坤 林士明 楊成 陶其杰 王棟 賈高永 潘浩

在腰椎神經根病變中，背根部和背根神經節受突出的椎間盤或退化的狹窄脊髓通道壓迫影響。這種疾病是多因素的，涉及到各種類型的疼痛，例如缺血性、致炎性、機械性和神經性疼痛，受細胞外酸中毒激活的酸敏感離子通道（ASICs）影響。3型酸敏感離子通道（ASIC3）作為ASICs的一種，在疼痛形成過程中發揮著重要作用：ASIC3可能牽涉到椎間盤的退化過程，導致椎間盤突出和背部神經的壓迫；ASIC3與致炎性疼痛和缺血性疼痛有關，最容易涉及到機械性疼痛；ASIC3可能對于控制根動脈血管張力起著一定的作用。而相關的ASIC3特異抑制劑可以緩解腰椎神經根病變疼痛，對于其機制作用的探討，或許可以幫助闡明ASIC3在腰椎神經根病變的機制及發展出新興的止痛藥劑。

腰椎神經根病變 疼痛 ASIC3 特異抑制劑

腰椎神經根病變與背根部和背根神經節損傷相關。大量證據表明3型酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel 3,ASIC3）可能涉及腰椎神經根病變的各種因素，如椎間盤退化，致炎性、缺血性和機械性疼痛，根動脈血管張力的控制，脊髓背角的中樞致敏感化。然而，與腰椎神經根病變疼痛相關的ASIC3特異抑制劑的作用大部分是未知的，這些潛在的機制值得探索。本文就腰椎神經根病變疼痛中ASIC3的可能作用機制和相關ASIC3特異抑制劑作一綜述。

1 疼痛與腰椎神經根病變的聯系

在腰椎神經根病變中，背根部和背根神經節受突出的椎間盤或退化的狹窄脊髓通道影響[1]。椎間盤突出可能是由于脊柱受傷或長期椎間盤退化引起的。這類疾病的過程涉及到多種因素和各種類型的疼痛，如致炎性、缺血性、機械性以及機械和化學損傷導致的神經性疼痛等。機械性損傷增加了背根部和背根神經節的神經壓力，減少了血流，進而導致缺血，最終引起缺血性疼痛和神經性損傷壞死，進一步增加了神經性疼痛。與之相對的是，化學損傷促使炎癥包圍著背根部和背根神經節，繼而產生炎性介質，從而導致疼痛；此外，被炎性介質傳遞致敏的背根神經節神經元高度緊張形成一種機械壓力（縮緊或壓迫）。另一方面，脊髓灰質背角的中樞致敏也在腰椎神經根病變疼痛產生中發揮著重要作用。但是，目前大部分疼痛的潛在分子機制仍不清楚[1]。研究表明ASIC3在與疼痛有關的組織酸中毒中發揮著重要作用，有可能導致腰椎神經根病變疼痛[2-3]。令人遺憾的是ASIC3的特異抑制劑的作用機制還未被證實，值得廣泛關注。

2 關于ASIC3

Lazdunski于1997年第一個提出酸敏感離子通道（ASICs）是質子關卡離子通道[4]。在哺乳動物中，ASICs家族包含5類基因編碼的至少明顯7個ASIC亞型：ASIC1a、1b、2a、2b、3、4、5[5-6]。1個功能性的ASIC包含3個hoomor異三聚體亞型[7]。在神經系統中，ASIC3主要存在于三叉神經和背根神經節中，其作為ASICs的一種，在酸性和堿性環境中可以感受細胞外pH的變化[8]。ASIC1和ASIC3介導的電流對于質子最為敏感；ASIC3介導的電流可以通過雙相反應表現出來，包括一個快速鈍化的最高值電流和一個可以延續細胞外pH殘留酸的持續電流。ASIC3和炎癥、缺血以及直接酸接觸相關的酸介導疼痛聯系密切[8-9]。在肌肉損傷感受器中，ASIC3的激活會導致高疼痛預激反應，在急性疼痛轉換成慢性疼痛的過程中，這種高疼痛預激反應要求肌肉損傷感受器的信號變化[10]。而且疼痛可以通過2胍基-4-甲基喹唑啉（GMQ）激活ASIC3產生，GMQ可以將ASIC3約束在與其他酸敏感區域不同的位置并且在pH為中性時打開通道[11]。胍基丁胺，一種與內在聚胺有關聯的物質，可以在ASIC3中將GMQ約束在同一位置并且產生疼痛反應；同時它也和其他炎性信號有關系從而增強ASIC3依賴的電流和疼痛信號[12]。除了酸敏感作用外，ASIC3在哺乳動物中可能也存在機械感應作用，ASIC3可能成為能夠控制血流量自動調節平衡低閾值的機械傳感器[13]。然而，這些作用的潛在分子機制仍不清楚，仍舊處于爭論之中[14]。

3 ASIC3的特異抑制劑

3.1 APETx2 APETx2于2004年從Anthopleura elegantissima海葵中分離出來，是一類被3種二硫鍵交叉結合的42-氨基酸縮氨酸，它可以阻斷所有在原始培養中不同表達系統的老鼠感覺神經元ASIC3同基因通道[15]。基于ASIC3是慢性疼痛形成的基礎，這些通道的靶向選擇性可以保證APETx2止痛的治療應用[16]。在腓腸肌注射低pH鹽水之前予APETx2用藥可以阻斷機械性高敏的形成；同時在完全弗氏佐劑致炎性疼痛模型中，局部的APETx2用藥可以導致已經形成的機械性高敏完全有效逆轉[17]。在碘乙酸鈉注射介導的骨關節炎模型中，關節內注射APETx2可以阻斷負重痛和次要的痛覺過敏[18]。

3.2 Ugr9-1 Ugr9-1是一種從Urticina grebelnyi海葵中分離出來的29-氨基酸縮氨酸[19]。這種氨基酸有特殊的結構，被雙硫鍵交叉結合著。Ugr9-1可以阻斷ASIC3，并且對嚙齒動物中完全弗氏佐劑介導的致炎性疼痛及酸介導的內臟疼痛具有止痛效應。未來的研究需要證實Ugr9-1對于ASIC3阻斷的選擇性。

4 對于ASIC3在腰椎疾病的作用機制探索

4.1 椎間盤退化和ASIC3 人類成熟的椎間盤主要由環形纖維中的纖維原樣細胞和髓核中的軟骨樣細胞組成，它們都與細胞外模型成分的新陳代謝及合成有關[20]。椎間盤細胞處于酸化和高滲微環境中，一個不平衡的pH濃度和同滲容摩可以影響椎間盤細胞的活性和細胞外基質的組成，從而造成椎間盤退化[21]。ASICs具有檢測酸化和機械壓力的能力，椎間盤細胞可能需要通過它們來監測緊張的微環境[16]，Uchiyama等[22]報道的大鼠椎間盤中ASIC3的表達證實了這種能力。Kolker等[23]研究發現在膝關節中，ASIC3表達在關節軟骨、生長板、半月板和B型滑膜細胞上。ASIC3可能在滑膜細胞中起到pH傳感的作用，而且對于調節關節組織透明質酸的表達非常重要[23]。因為椎間盤和膝關節的相似性，所以ASIC3在椎間盤的作用機制可能和膝關節類似[24]。APETx2可能被用于ASIC3在椎間盤退化機制中的探索[25]。

4.2 致炎性、缺血性疼痛和ASIC3 隨著環狀纖維的弱化，椎間盤突出通過機械或化學通道對背根部和背根神經節產生損傷，從而導致腰椎神經根病變[26]。大量研究表明ASICs，尤其是ASIC3在髓核介導炎癥導致的腰椎神經根病變中發揮著重要作用[2-3]。炎性介質可以引起ASICs在背根神經節神經元的上調。事實上，潛在的背根神經節神經元和混合的神經生長因子（如血管收縮素、IL-1、血管舒緩激肽、8或24h腦源性神經營養因子）增強了ASICs的表達；尤其是ASIC3，可以加強這些介質的疼痛作用[27]。在大鼠模型髓核背根神經節上，ASIC3在背根神經節神經元中被上調，同時也可以被利多卡因阻斷[28]。背根神經節神經元中ASIC3的上調與一些炎性疼痛模型中痛覺過敏的形成有關[29]。而且血清素促進末梢神經的疼痛感覺取決于ASIC3包含通道領域的配合基，這表明了ASIC3包含通道在調控炎性疼痛上是通過細胞外質子和炎性介質共同檢測這一重要機制[30]。

突出的椎間盤物質壓迫著背根部和背根神經節，其最相關的機械作用可能是因為增加了神經內壓力所導致的[31]。由于增加了神經內壓力，神經根的機械壓迫減緩了椎管內的血流，發生了組織學改變如內部水腫，電生理學改變如神經傳導速度減慢，這些改變提升了背根神經節神經元的興奮性，同時降低了機械和熱痛閾[32]。此外，被壓迫的孔內根尖靜脈叢和血瘀可以導致擁塞、缺血、內部水腫和神經壓力的增加，從而造成缺氧，這些生理變化進一步導致組織酸化和背根神經節感覺神經元的損害與壞死，導致疼痛發生[33]。同時，受損害的背根神經節神經元分解出的三磷酸腺苷可與鄰近組織中的酸發生作用，從而提高了ASIC3的pH靈敏度，增加了酸中毒造成的疼痛程度[34]。

APETx2可以減緩腰椎神經根病變中ASIC3介導的酸性和致炎性疼痛。APETx2的外周注射減輕了ASIC3介導的皮膚酸性、術后疼痛和致炎性疼痛[35]。同樣，局部周圍APETx2的應用可以減輕大鼠模型中皮膚致炎性和非致炎性肌肉疼痛的機械超敏反應以及小鼠模型中的酸性疼痛和關節炎癥[36]。雖然APETx2已經被用于探索ASIC3機制以及在許多動物模型中作為一種ASIC3介導的疼痛止痛劑，但是很少有研究被用于探索腰椎神經根病變。由于ASIC3涉及到致炎性疼痛、酸性疼痛或許還有機械性疼痛，所以ASIC3很有可能對腰椎神經根病變疼痛起到關鍵作用。在腰椎神經根病變中，APETx2可以成為一個有力的工具來闡述ASIC3的機制并且作為一種新型止痛藥減輕腰椎神經根病變疼痛。

4.3 機械性疼痛和ASIC3 在椎間盤突出之后，炎性介質不僅作用于背根部和背根神經節，也作用于鄰近相關聯的組織以及神經支配區域，包括硬腦膜、脊髓椎體后側的管膜、椎間盤的后側面、韌帶、關節平面。炎性介質可以和局部的酸中毒組織發生反應來上調與鄰近相關聯組織中局部神經末端的ASIC3，從而作用于背根神經節。在碘乙酸鈉介導的骨關節模型中，局部的ASIC3免疫反應性神經與耐受疼痛和次要的痛覺過敏有緊密的聯系，這種疼痛可以被APETx2抑制[37]。一旦鄰近相關聯的組織承受著機械壓力或者承重，局部神經根中上調的ASIC3會把這種機械疼痛信號傳輸給中央神經系統[3]。在突出的腰椎間盤引起的腰椎神經根病變中，當腰椎神經處于某一固定位置時，根周纖維和神經根混合在一起，增加了神經根緊張和壓迫的敏感性[38]。機械敏感通道是否容許感覺神經元在神經根處于伸展或拉緊狀態下傳播有毒機械刺激物是未知的。ASICs，尤其是ASIC3，大量地表達在主要感覺神經元中，包括輸入的機械敏感感受器[39]，這些說明了它們在感覺神經機械傳導的作用。因此，在鄰近神經中，ASIC3是機械壓力介導疼痛的原因。相應的，ASIC3的特異阻斷劑APETx2可以短暫地減輕術后疼痛大鼠模型的負重疼痛。

腰椎神經根病變的共同臨床癥狀之一是負重疼痛。當受影響的腿支撐身體體重時，疼痛就會被重復表現出來。因此，腰椎神經根病變的患者需避免用受影響的腿來支撐身體。APETx2可以調控鄰近有關聯支持的組織來緩減ASIC3介導的負重疼痛。然而，在病理學研究方面，ASIC3在致炎性關節炎中扮演著一個保護者的角色，其作用機制是通過促進滑膜細胞的凋亡減輕疾病的嚴重性，從而抑制炎癥[40]。另一個腰椎神經根病變的共同臨床體征是直腿抬高實驗陽性，當受影響的腿隨著膝關節的牽拉緩慢抬升，會重復產生根性疼痛。這個實驗涉及到牽拉和受影響的神經根。ASIC3在受影響的神經元上的細胞膜是這些膜蛋白的候選蛋白之一，這些膜蛋白可以感受牽拉的機械壓力并且將這些刺激物轉化為疼痛信號[41]。筆者設想應用APETx2有助于闡明ASIC3在直腿抬高實驗的機制，并且通過這個測試有助于減緩疼痛的重復產生。然而，APETx2在人身的安全性還未被完全證實，缺乏相關人體直腿抬高實驗的動物模型。

髓核介導的炎癥可以上調在鄰近相關組織的椎間盤上的ASIC3，一旦這些鄰近相關組織承受機械壓力或者承重，在局部神經上調的ASIC3將會把機械信號轉化為疼痛信號。ASIC3作為傳輸機械感覺信號的離子通道候選之一，對可以牽拉修復纖維神經根的直腿抬高實驗起作用。

4.4 ASIC3對神經根根動脈血管張力的控制 在腰椎神經根病變中，神經根根動脈容易被突出的椎間盤或脊髓狹窄壓迫，會導致缺血、背根神經節神經元的細胞凋亡、疼痛癥狀。和其他的小動脈類似，根動脈可以控制它的血管張力以應對酸中毒、氧氣和機械壓力的改變。通過ASIC3阻斷劑控制神經根根動脈的血管張力是腰椎神經根病變新的治療方向。

APETx2通過阻斷ASIC3包含通道來阻斷局部血管張力的控制。APETx2對于局部血管張力控制的作用是通過肌肉在新陳代謝受體的表達來發揮作用的。感覺神經支配的肌肉動脈可以在缺氧狀態下感受到肌肉代謝并能導致疼痛[42]。然而，ASIC3介導的血管擴張在背根部或背根神經節還沒有被證實[43]。在腰椎神經根病變中，APETx2可以被用來闡明ASIC3在控制根動脈的血管張力方面的機制。

ASIC3似乎是一個對皮膚血管擴張的神經感受器。雖然在腰椎神經根病變中，根動脈的作用還未揭示，但是通過ASIC3對根動脈血管張力的控制是一個潛在的、有興趣的話題，相關的阻斷劑可以成為闡明它們機制的有利工具。

4.5 ASIC3對神經性疼痛無實質性作用 在腰椎神經根病變中，背根部和背根神經節的損傷會造成神經性疼痛，這和初級傳入纖維的“異位活動”有關，從而形成一個神經刺激的可改變模型并且導致自發性疼痛和痛覺過敏反應的產生[44]。有研究表明，在神經結扎之后，ASIC3包含通道和神經性疼痛并沒有直接的關聯[45]。由于涉及到了酸誘導的神經元細胞凋亡，因此在神經性疼痛中，ASIC亞型機制仍在探討。ASIC特異抑制劑的中央注射可能為治療腰椎神經根病變的疼痛提供了一個可供選擇的方式[46]。

5 展望

腰椎神經根病變是一類常見疾病，雖然其潛在分子機制仍不清楚，但是隨著目前對于ASIC3相關知識及其阻斷劑的研究探索，可以證實與ASIC3有關的大量機制，如椎間盤退化，致炎性、缺血性和機械性疼痛，對于根動脈血管張力的作用。然而，現階段還有很多空白需要填補，一些ASIC3的重要作用是在其他疾病中被發現而不是腰椎神經根病變中。例如，研究發現在膝關節中ASIC3可能對滑膜細胞起到pH傳感的作用，而且對于調節關節組織透明質酸的表達非常重要。在腰椎神經根病變中，ASIC3對于神經性疼痛并無實質性作用，有待未來研究的進一步證實。已存在的ASIC特異抑制劑在阻斷人類ASICs同系物方面已經展現了很強的潛力，例如APETx2對ASIC3介導的疼痛有很好的效果，作為闡發ASIC3對于腰椎神經根病變的機制，APETx2可成為一個有用的工具。遠期研究可能聚焦于ASIC3特異抑制劑的重組以增加阻滯人類ASIC3同系物的多樣性和有效性。在腰椎神經根病變方向，這些途徑用于探索ASIC3的機制的同時用來發展新型的止痛藥物是非常有希望和前景的。

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2017-03-13）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.16.2017-538

浙江省中醫藥科技計劃A類項目（2015ZA157）；杭州市衛生科技計劃重點專病專科項目（20150733Q 60）

310053 杭州，浙江中醫藥大學第三臨床醫學院（唐成坤、林士明、楊成、陶其杰）；杭州市中醫院骨傷科(王棟、賈高永、潘浩)

潘浩，E-mail：h a r p e r1966@163.com