肝細胞癌合并門靜脈癌栓診治若干問題

程樹群 孫居仙 石潔 吳孟超

肝細胞癌合并門靜脈癌栓診治若干問題

程樹群 孫居仙 石潔 吳孟超

肝細胞癌（HCC，以下簡稱肝癌）是世界第6大癌癥，每年約有74萬新發病例，其中一半在中國，在我國肝癌死亡率位居惡性腫瘤第3位[1]。肝癌發生發展過程中易于侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓（PVTT），文獻報道PVTT發生率為44.0%～62.2%[2]。肝癌患者一旦出現PVTT，病情發展迅速，短時間內即可發生肝內外轉移、門靜脈高壓、黃疸、腹水，平均中位生存時間僅為2.7個月[3]，是影響肝癌預后的主要不良因素和提高肝癌療效的“瓶頸”。因此，對PVTT的治療在肝癌的臨床診療中具有重大意義。由于PVTT的治療缺乏高級別臨床研究證據，各種治療措施效果不理想，目前國際上對PVTT的治療尚未達成共識。歐美國家以巴塞羅那（BCLC）分期為治療標準，治療策略主要為索拉非尼，而以包括中國在內的東南亞國家則認為PVTT患者應進行綜合治療。2016年5月，全國肝癌合并癌栓協作組推出了國內第一部《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識（2016版）》[4]，為PVTT的治療提供了規范的診治流程及方法，將進一步提高我國PVTT患者的整體療效。但PVTT的治療仍面臨諸多難題，如PVTT的形成機制尚不明確、缺乏有效的臨床治療手段、手術切除率低復發率高等。國內外的同道應加強這些方面的研究。

1 門靜脈癌栓的機制研究

PVTT是肝癌浸潤轉移的一個突破口，發生機制極其復雜，至今還很不清楚。隨著對PVTT機制的深入研究，發現PVTT不僅與門靜脈血流紊亂、動-門靜脈瘺、凝血機制異常等相關，還是一個多環節、多基因及細胞因子參與的過程，有一系列癌基因、抑癌基因、microRNA及蛋白等參與其中。筆者研究組利用體外原代培養的方法首先建立了兩株來源于人門靜脈癌栓的肝癌細胞系-CSQT-1和CSQT-2，為PVTT的形成機制研究提供了直接的研究工具[5]。我們參與的研究[6]首次闡述了乙肝病毒（HBV）感染與PVTT的關系，具體的信號通路為轉化生長因子（TGF）-β-miR-34a-CCL22-T-reg，從而幫助腫瘤細胞逃脫免疫細胞的攻擊，促進PVTT的形成[6]。門靜脈癌栓的形成還可能與肝癌細胞向門管區的定向遷移黏附有關，我們研究發現趨化因子受體（CXCR）4[7]及細胞黏附因子（ICAM）-1[8]在癌栓組織上表達高于配對癌組織，且在PVTT細胞系CSQT-2上高表達，可能與PVTT形成過程中受到門靜脈內皮的趨化、進而通過介導肝癌細胞與門靜脈內膜的黏附相關。而我們另一項研究[9]發現Sphk1在PVTT自身新生血管的形成過程中起到重要作用，從而促進PVTT在門靜脈腔內生長[9]。其他報道與PVTT相關的基因蛋白或通路包括P53、KDM6A、CUL、FDG6、AKAP3、RNF139、Neu1hTERT、14-3-3ζ[10]、annexin A4、HIF-1α/CCL20/IDO、WNT/β-catenin、PI3K/ AKT/MTOR，其他的microRNA包括miR-135a、miR-214、miR-655-3p、miR-30a-3p及lncRNA如ICAM-1-related lncRNA等[11]。

另外，我們首次提出“異位癌栓”的概念[12]，這是一種少見的、遠離原發灶腫瘤部位發生的特殊癌栓，“異位癌栓”的發生有別于傳統認為癌栓由原發灶直接破入門靜脈并生長的觀點，可能是一種新的發生機制，對癌栓發生的認識具有重要科學意義。PVTT機制的研究可為其診斷及治療提供有力支持與理論基礎。

2 關于門靜脈癌栓的分型

PVTT發生的部位、范圍與治療預后密切相關，我們提出了PVTT的程氏分型[13]，依據侵犯范圍大體分為四型：Ⅰ型，癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支，其中Ⅰ型代表微血管癌栓；Ⅱ型，癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；Ⅲ型，癌栓侵犯至門靜脈主干；Ⅳ型，癌栓侵犯至腸系膜上靜脈或以上。我國學者的研究結果和臨床實踐表明[14-15]，程氏分型較日本Vp分型更適合中國PVTT患者的病情評估、治療選擇及預后判斷。

3 門靜脈癌栓的治療

3.1 手術治療 目前普遍認為手術切除是PVTTⅠ、Ⅱ型和部分Ⅲ型患者的首選方法，因為切除原發灶及癌栓同時降低了門靜脈壓力，在一定程度上改善了患者肝功能和提高其生活質量。筆者聯合全國多個肝癌診療中心對1 500余例肝癌合并PVTT患者及其治療效果進行了回顧性病例匹配研究，結果顯示對于Ⅰ、Ⅱ型患者手術療效最好[16]，Ⅲ型最適于經動脈化療栓塞（TACE）聯合放射治療。日本的一項究[17]共納入4 381例PVTT患者，其中2 093例接受手術切除，結果顯示手術的安全性佳，90d死亡率僅為3.7%，Child A級患者的中位生存期為2.87年，明顯高于非手術組的1.1年，亞組分析顯示Ⅰ、Ⅱ型PVTT接受手術切除的效果更佳，而Ⅲ、Ⅳ型患者則受益較小。Zheng等[18]回顧性分析230例門靜脈癌栓患者，其中134例接受TACE，96例接受手術，結果顯示1、3、5年生存率為86.5%、60.4%、33.3%，明顯高于TACE組的77.6%、47.8%、20.9%（P=0.021），分組分析后發現Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者生存率明顯高于Ⅲ、Ⅳ型患者，更適合于首選手術切除。Lee等[19]的一項回顧性研究比較了手術與TACE、索拉非尼的療效，共納入172例PVTT患者（其中手術組40例，TACE組80例，索拉非尼組52例），結果顯示手術組的中位生存率為19.9個月，明顯高于TACE和索拉非尼組的6.6個月和6.2個月，亞組分析顯示手術更適合于Child A級、Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者。

目前PVTT的手術方式有經肝斷面門靜脈斷端取栓術、PVTT及受累門靜脈切除后行門靜脈重建和門靜脈斷端取栓并門靜脈內膜剝脫術（Peeling off）。Zhang等[20]的研究共納入252例PVTT患者，其中113例En bloc（整塊）切除，結果顯示生存率優于Peeling Off組（P=0.016）。因此，在保證手術安全的前提下，En bloc切除為首選。此外，我們的研究[21]發現3D成像引導下的解剖性肝切除可提高切除率，降低PVTT術后復發風險（HR0.49）和腫瘤相關死亡風險（HR0.41）。但是，PVTT患者術后復發率高達56.9%，如降低復發率是提高PVTT患者手術療效的關鍵，也是目前PVTT治療的難點。針對目前治療手術治療有爭議的Ⅲ型PVTT患者，筆者的一項前瞻性研究[22]探討了術前放療降期治療的可行性，該研究共納入了82例接受手術切除的Ⅲ型PVTT患者，結果顯示術前放療組的兩年生存率顯著高于對照組（45.9%與8.9%，P=0.023）。術前放療再降期手術切除的優點在于：放療同時照射原發灶及PVTT，治療PVTT的同時可以控制原發灶的生長以免貽誤手術時機，部分病例可實現PVTT降期以達到根治性切除目的，在降低復發率同時不增加術后肝功能衰竭風險。術前TACE可能對降低復發率有益，Zhang等[23]回顧性研究共納入290例接受手術切除的肝癌伴PVTT患者，其中85例術前施行了TACE，結果顯示術前TACE組的1、3、5年的總體生存率為61.2%、31.7%、25.3%，明顯高于對照組的48.3%、18.7%、13.9%（P＜0.001），亞組分析結果認為術前介入僅延長Ⅰ、Ⅱ型患者術后生存時間，而對Ⅲ型癌栓患者無效。

加強術后輔助治療可能會進一步降低患者復發率，Peng等[24]將104例接受手術的PVTT患者隨機分為術后輔助性TACE組51例及空白對照組53例，結果顯示術后輔助性TACE組的5年生存率明顯高于對照組（21.5%與8.5%,P=0.009）。雖然STORM試驗結果顯示索拉非尼并不能降低早中期肝癌患者的術后復發率，但筆者的一項尚未公開發表的研究發現PVTT手術患者術后口服索拉非尼可顯著延長PVTT患者的總生存期，2年生存率可提高6%，且效果優于TACE聯合索拉非尼治療組。術后放化療[25-26]可能對降低復發率有效，尚需進一步大規模前瞻性研究進行驗證。

3.2 TACE TACE是中晚期肝癌的主要治療方式之一，越來越多的研究也證實TACE對于PVTT患者是安全有效的，目前認為適用于Ⅰ、Ⅱ型及部分Ⅲ型PVTT患者，Ⅳ型PVTT則視為TACE的相對禁忌證。研究發現TACE較保守治療更有效且不增加肝功能衰竭風險，Niu等[15]的一項前瞻性研究共納入150例PVTT患者，TACE組和保守治療組分別為115例和35例，結果發現TACE組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型PVTT患者的中位生存時間分別為19、11、7.1和4個月，明顯高于保守治療組的4、1.43、1.3和1個月（P＜0.05）；一項包含8項對照研究的薈萃分析結果顯示[27]，對于所有類型PVTT患者，TACE組的1年生存率明顯均高于保守治療組。TACE術中應用栓塞劑優于僅行動脈灌注化療（TACI）[27]，且栓塞劑直徑越小對PVTT的栓塞效果越好[28]。既往認為Ⅲ型PVTT是TACE的禁忌證，但研究發現若肝功能儲備功能好或門脈周圍側支循環已經形成也可行TACE，但需要密切監測肝功能以保證安全[29]。載藥微球兼有栓塞血管及藥物緩釋等優點，但文獻報道[30]載藥微球治療門靜脈癌栓的安全性、療效與TACE類似，并無明顯優勢，尚需進一步大規模研究證實。臨床上TACE常與其他局部治療措施聯用，可取得更好的療效。

3.3 放射治療 （1）外放射治療：放射治療是局部控制惡性腫瘤的主要方法之一，既往考慮到肝臟對放療的耐受性較差，故較少用于治療肝癌。隨著放療技術的發展，特別是三維適形放療（3D-CRT）、調強放療（IMRT）、立體定向放射治療（SBRT）、質子重離子放療（PBT）等的應用，用于治療肝癌特別是合并門靜脈癌栓的報道越來越多。文獻報道[31]放療對于肝癌合并PVTT的患者的客觀有效率為40%～60%，若對放療敏感其中位生存時間可達15～20個月，而最新的放療技術PBT有效率可達90%以上，5年生存率為22%～35%。目前文獻報道放療多與TACE聯用于治療PVTT，效果優于單種治療。我們的一項傾向性匹配分析[32]共納入216例肝癌門靜脈癌栓患者，單純TACE組與TACE聯合放療組各108例，結果顯示聯合組的中位生存期為10.9個月，優于單純TACE組的4.1個月；亞組分析顯示Ⅱ、Ⅲ型PVTT患者接受聯合治療后的中位生存期可達12.5個月和8.9個月，均明顯優于單純TACE組的4.4個月和4.0個月，且進一步研究發現先行放療較先行TACE對肝功能影響更小。Tang等[33]將371例HCC伴PVTT患者分成2組，手術聯合TACE 186例，3D-CRT聯合TACE 185例，結果顯示中位生存期分別為10.0個月和12.3個月，經統計分析顯示，可切除HCC伴PVTT患者放療聯合TACE的治療效果優于手術聯合TACE的效果。目前認為放療適用于肝功能Child A級的所有類型PVTT患者，并可與其他療法如TACE、門靜脈支架等聯用。（2）內放射治療：目前國內外報道的內放射粒子包括碘-131（131I）、碘-125（125I）、釔-90（90Y）等，途徑主要通過肝動脈插管或經皮穿刺植入。經肝動脈放療性栓塞（TARE）既可栓塞腫瘤血管又可通過放射線殺死腫瘤，有文獻報道[34]90Y-TARE治療PVTT的效果及安全性均優于TACE，中位生存時間3.2～10.4個月。Lewandowski等[35]回顧性分析了86例肝癌合并PVTT患者，90Y-TARE組的有效率和總體生存期分別為61%和35.7個月，明顯高于TACE組的37%和15.7個月（P＜0.05）。最新的研究[36]發現，不同放射粒子載體如樹脂微球與玻璃微球之間療效無明顯差別。因90Y玻璃微球國內尚未上市，相關研究多為國外報道，而國內應用較多的為125I粒子條或支架植入。Huang等[37]的一項回顧性研究顯示TACE聯合125I粒子植入術組70例中位生存時間可達11.0個月，明顯優于140例單純TACE組的7.5個月。李文會等[38]的一項研究共納入53例接受門靜脈125I粒子條植入聯合TACE的肝癌合并Ⅲ型PVTT患者，其中15例同時口服索拉非尼，粒子條植入成功率為100%，無嚴重并發癥，口服索拉非尼組的中位生存率14.8個月，明顯高于對照組的12.1個月（P=0.037）。

3.4 系統治療 （1）靶向治療：索拉非尼是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，既可阻斷腫瘤血管生成，又可阻斷RAF/MEK/ERK通路抑制腫瘤細胞增殖，是BCLC推薦用于治療PVTT患者的唯一方法，但其應答率僅為2%～5%，平均延長PVTT患者總體生存期2.8個月。在我國，索拉非尼作為一種治療PVTT的基本藥物多與其他治療方法聯用如手術、TACE、放療等。如Zhu等[39]發現Ⅰ、Ⅱ型PVTT應用TACE聯合索拉非尼中位生存時間為15個月和10個月，明顯高于單用TACE組的10個月和6個月，而Ⅲ型PVTT則無明顯差別。但最近的幾項研究顯示TACE聯合索拉非尼并不能增強TACE的療效[17,40]來尚需進一步研究證實。其他靶向藥物如CTL-4抑制劑tremelimumab、PD-1抑制劑nivolumab、阿帕替尼等尚在臨床試驗中，將來有望應用于臨床。（2）靜脈化療：既往認為HCC不適合系統性化療，隨著新一代鉑類藥物（奧沙利鉑）的出現，越來越多的文獻報道靜脈化療可使進展期肝癌患者獲益。秦叔逵教授發起的多中心RCT（EACH研究）結果顯示[41]，進展期肝癌患者（含PVTT患者）接受Folfox4方案化療組的中位生存時間為6.1個月，明顯高于對照組的4.97個月（P=0.07），為進一步解決HCC的化療敏感性低且易產生耐藥等的問題。我們的一項基礎研究顯示[42]全反式維甲酸（ATRA）可以誘導肝癌細胞分化而提高對鉑類藥物的敏感性，這為提高肝癌化療療效提供了理論基礎，將來有望應用于臨床。現一般認為靜脈化療適用于肝功能Child A或B級、合并肝外轉移的PVTT患者。

3.5 局部治療 PVTT的局部治療包括門靜脈支架植入、無水乙醇注射（PEIT）、微波/射頻消融（PMCT/PRFA）、激光消融（LA）、高能聚焦超聲（HIFU）等，優點在于微創、可重復操作且部分可實現阻塞門靜脈的再通，缺點則在于風險不易控制，長期療效不確切等，目前多以臨床研究為主，多與其他治療方式如TACE、放療等聯用。葛乃建等[43]采用HabibTMVesopen消融治療PVTT，15例患者均順利完成手術，未發生嚴重并發癥，直接門靜脈造影顯示局部門靜脈再通；Long等[44]報道60例接受微波消融聯合TACE的肝癌合并PVTT患者（Ⅰ、Ⅱ和部分Ⅲ型），中位生存時間為13.5個月，1、3年的生存率為48%、23%；Zhang等[45]將45例接受了門靜脈支架植入及TACE的PVTT患者分為放療組16例及對照組29例，結果顯示放療組的支架通暢時間長于對照組[（475± 136）d與（199±61）d，P＜0.05]，且1年生存率亦明顯高于對照組（32.5%與6.9%，P＜0.05）。隨著新技術、新方法的不斷開發，局部治療在PVTT綜合治療中將會越來越受重視。

4 PVTT的多學科綜合治療路徑

上述各種治療方法的適應證各不相同，筆者認為建立規范的PVTT治療路徑需結合患者肝功能狀態、肝腫瘤是否可切除、PVTT類型及有無轉移等選擇相應的綜合治療?！陡渭毎┖喜㈤T靜脈癌栓多學科診治中國專家共識》[4]指出如肝癌原發灶可切除的PVTTⅠ/Ⅱ型患者首選手術治療，PVTTⅢ型患者首選術前放療，然后根據是否降期再考慮手術切除或TACE。若肝癌原發灶不能切除則PVTTⅠ、Ⅱ、Ⅲ型患者首選放療+TACE治療，若PVTT為Ⅳ型則僅能行放射治療；肝功能Child-Pugh B級患者首先行保肝治療，若好轉為Child-Pugh A級則可行相應治療，若仍為Child-Pugh B級則僅能行放射治療；肝功能Child-Pugh C級PVTT患者僅行支持治療。若出現遠處轉移，Chlid-Pugh A級和B級PVTT患者則推薦行系統化療。另外，口服索拉非尼適用于所有Child-Pugh A級和B級的PVTT患者。

5 展望

PVTT的發生率高、預后差，如何治療PVTT是提高肝癌療效的關鍵之一。目前PVTT的發生機制尚不清楚，治療上缺乏有效的處理措施及流程規范，PVTT的程氏分型為評判PVTT的治療效果提供了科學的分層工具，而《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國共識》[4]的推出為進一步規范PVTT的治療提供了有力的參考。今后仍應充分利用我國的病例資源，開展更多臨床研究，開發、驗證更有效的PVTT診治方法，同時加大對PVTT發生發展內在機制的研究，為肝癌合并PVTT的精準治療提供更多依據。

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（本文轉載自《中華醫學雜志》2016年第96卷第46期）

200438 上海，第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院

程樹群，E-mail：chengshuqun@aliyun.com