曲唑酮的不良反應認識進展

孫振曉，孫宇新，于相芬

（1.山東省臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂276005；2山東大學醫學院2013級，濟南 250012）

曲唑酮的不良反應認識進展

孫振曉1**，孫宇新2，于相芬1

（1.山東省臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂276005；2山東大學醫學院2013級，濟南 250012）

曲唑酮；不良反應

曲唑酮是一種5-羥色胺（5-HT）回收抑制劑，可應用于睡眠障礙、抑郁障礙、焦慮障礙、癡呆等疾病的治療[1]。隨著其在臨床的廣泛應用，對其不良反應的認識也不斷深入，現綜述如下。

1 過敏反應

已有數例曲唑酮致藥疹的報道[2-3]。張朝潔等[4]報道1例61歲的女性冠心病伴抑郁障礙患者，應用曲唑酮50mg/d 治療，2天后雙大腿內側出現灼熱、瘙癢、腫脹感，局部可見對稱性手掌大小的紅斑，邊界不清，無隆起，壓之不褪色，立即停用曲唑酮，并應用抗過敏藥物，3天后消失。再次用藥后又出現，停藥及對癥處理后消失。Ford 等報道1例63歲女性難治性抑郁癥患者應用曲唑酮治療后出現多形性紅斑型藥疹，主要累及四肢遠端部分及手和足及手掌和足底，停藥及對癥治療后消失[5]。

2 過量

Gamble 等對88例曲唑酮過量者進行分析，發現可為單一藥物或聯合其他藥物過量，其中73例恢復，6例出現并發癥，9例死亡，死亡者均為合并其他藥物或酒精[6]。Henry等分析了22例單獨急性曲唑酮過量者的臨床表現，最常見的嗜睡（11例）、共濟失調（5例）、惡性嘔吐（4例）、口干（2例），2例患者昏迷，經支持治療恢復[7]。已有曲唑酮過量致QT間期延長[8-10]、嗜酸性粒細胞性肺炎及呼吸衰竭[11]、低鈉血癥及癲癇發作[12]的報道。Wittebole 等報道1例曲唑酮及氟西汀過量出現持續性低血壓[13]。Chung 等報道1例30歲女性患者服用大量曲唑酮后出現尖端扭轉性室速，經電除顫及靜脈應用硫酸鎂后恢復正常心律[14]。de Meester等報道1例40歲過量服用曲唑酮自殺死亡的患者出現致命性心律失常，尖端扭轉性室速及完全性房室傳導阻滯，入院時血曲唑酮濃度為25.4ug/ml，出現多臟器功能衰竭，在入住急診科24小時內死亡[15]。

3 眼部不良反應

殘跡為新近看到物體的影像持續存在或再現。Hughes 等報道3例抑郁癥患者應用曲唑酮治療后出現殘跡，且為劑量依賴性的，在減量或停藥后消失[16]。

4 心臟不良反應

已有曲唑酮致室性心動過速[17-19]、快速房顫[20]、房室傳導阻滯[21-22]及心動過緩[23-24]等的病例報道。

5 外周性水腫

Barrnett等報道10例抑郁癥患者應用曲唑酮后出現外周性水腫及體重增加，在曲唑酮減量或停用后很快緩解，并提示是劑量依賴性的[25]。

6 肝臟不良反應

曲唑酮所致肝臟毒性可表現為慢性損害，也可表現為急性肝細胞性及膽汁淤積性肝損害。Fernandes 等報道1例曲唑酮致可逆性肝損害，該例發生于用藥18月后，且患者在應用皮質激素期間[26]。Rettman等[27]報道1 例46歲男性HIV陽性患者，既往有藥物濫用及丙型肝炎病史，應用HIV藥物控制較好，因可卡因戒斷入院，應用標準脫毒程序，美沙酮50mg/d,可樂定0.1mg，每日2次4天，曲唑酮200mg/d 4天，在入院后第5天實驗室檢查顯示急性膽汁淤積性肝炎，停用曲唑酮及可樂定，其他藥物未變，在停用曲唑酮及可樂定10天后肝功能改善。Beck 等報道曲唑酮致慢性活動性肝炎1例[28]。

Longstreth 等報道曲唑酮致肝毒性及白甲1例[29]。Detry 等報道曲唑酮與文拉法辛聯用致暴發性肝功能衰竭1例[30]。系48歲女性患者，既往無肝病史，應用文拉法辛及曲唑酮治療4個月后，出現暴發性肝功能衰竭，接受肝臟移植，患者完全康復，隨訪5年無異常。Hull 等報道曲唑酮與抗精神病藥物聯用致致命性肝壞死1例[31]。系72歲女性，因急性精神病性抑郁入院，給予atenolod 100mg每日、三氟拉嗪2mg，每日2次、曲唑酮200mg每晚，鋰鹽400mg，每日治療。既往無肝病史，入院時肝功能檢查正常。10周后，血丙氨酸轉氨酶升至107U/L(正常<50U/L)，11周后，應用甲硫噠嗪25mg，每日3次替換三氟拉嗪。換用9周后患者出現黃疸，診斷藥物性肝炎，停用所有藥物，患者出現肝性腦病，盡管積極處理，在出現黃疸54天后死亡。尸檢肝臟病理檢查：急性肝壞死伴膽汁淤積，中度慢性炎癥浸潤，主要出現在匯管區。

7 泌尿生殖系統不良反應

7.1 排尿困難

劉鵬飛[32]報道1例28歲的男性精神分裂癥患者，應用阿立哌唑治療，劑量由5mg/d漸增至20mg/d，未出現排尿困難，因出現焦慮，加用曲唑酮50mg，每日2次，出現輕度排尿困難癥狀，劑量增至100mg，每日2次，排尿困難癥狀明顯，停用曲唑酮，加用六味地黃丸8粒，每日2次，7天后癥狀消失。

7.2 對性功能影響

7.2.1 陰莖異常勃起及陰蒂勃起

男性患者服用曲唑酮引起陰莖異常勃起的發生率為1/6000[1]。Warner等對曲唑酮與陰莖異常勃起的關系分析發現，陰莖異常勃起常在應用曲唑酮治療的前28天出現，曲唑酮劑量多在150mg/d或以下，任何年齡組均可發生[33]。Pescatori 等報道1例女性患者應用曲唑酮后出現痛性陰蒂勃起，持續24小時[34]。

7.2.2 性欲增強

在男女性患者均有曲唑酮致性欲增強的報道[35,36]。Purcell等報道1例絕經后婦女服用曲唑酮致自發性性高潮[37]。

7.2.3 射精抑制

Kaufman 等報道1例男性精神障礙患者應用氟西汀、雙丙戊酸鹽、拉莫三嗪、曲唑酮及氯硝西泮治療出現射精抑制，根據用藥史提示是曲唑酮所致，停用曲唑酮48小時內，射精抑制恢復[38]。

8 內分泌系統不良反應

Arslan 等報道曲唑酮致乳溢1例，系抑郁障礙患者在應用西酞普蘭（40mg/d）治療6周，為了強化療效，加用曲唑酮（100mg/d）2周后出現乳溢，停用曲唑酮后消失[39]。

9 神經系統不良反應

9.1 肌陣攣

Darko 等報道曲唑酮致肌陣攣1例[40]。系39歲男性HIV感染合并抑郁障礙患者，因并發肺結核及間質性漿細胞肺炎入院。入院前患者使用曲唑酮每晚50mg治療抑郁障礙2個月，因發熱寒顫、疲乏2周入院，在入院時患者存在手震顫，靜止時消失。入院后4天，曲唑酮增至100mg,并加用氟西汀20mg，3天后其焦慮加重及手震顫惡化。停用曲唑酮及氟西汀，7天后震顫消失。

9.2 舞蹈樣動作

McNeill 報道曲唑酮致舞蹈樣動作1例[41]。該患者系78歲女性，因失眠應用曲唑酮50mg、氯美噻唑384mg每晚一次服用，3天后四肢出現廣泛的、對稱性舞蹈樣動作、不自主扮鬼臉及伸舌動作，急入院。該患者73歲時曾因冠心病做冠狀動脈搭橋術及二尖瓣修補術，15歲時患風濕熱出現Sydenham舞蹈癥。有低血鈉史2年（125～130mmol/L）。無神經系統疾病家族史。未服用其他引起運動障礙的藥物。體格檢查及神經系統檢查除MMSE 21/30外余無異常。血常規、腦CT及胸片、腹部CT正常，肝腎功能、甲狀腺及甲狀旁腺激素水平正常、血沉、抗“O”及抗核抗體正常，血鈉無新的變化，血漿滲透壓正常。應用地西泮5mg控制舞蹈樣動作，異常運動在停用曲唑酮及地西泮6天后緩解。住院12天出院，未再出現舞蹈樣動作。

9.3 癲癇發作

已有曲唑酮致全身性癲癇及復雜部分性癲癇發作的病例報道[42-43]。

9.4 錐體外系反應

曲唑酮代謝物m-氯苯哌嗪抗5-HT2A受體，理論上可抵消曲唑酮擬5-HT能引起的錐體外系反應，但若曲唑酮代謝較慢，曲唑酮濃度較m-氯苯哌嗪濃度高，則阻斷5-HT回收比阻斷5-HT2A受體占優勢，其結果是激動5-HT2 受體，抑制多巴胺（DA）釋放，引起錐體外系反應[1]。已有數例曲唑酮導致急性肌張力障礙的報道[44-46]。Fukunishi 等報道1例伴有抑郁障礙的血液透析患者應用曲唑酮治療，抑郁癥狀消失，但出現類帕金森氏征，停用曲唑酮1周內緩解[47]。Patterson 等報道1例43歲男性腦外傷患者在應用曲唑酮及氟西汀1周后出現言語功能障礙，包括構語障礙及言語阻滯，可能是錐體外系反應的表現[48]。Demuth 等報道1例65歲女性雙相障礙伴發心血管疾病患者，應用鋰鹽維持治療，在加用大劑量曲唑酮治療急性抑郁發作后出現運動障礙，曲唑酮減少劑量后不自主運動很快消失[49]。Lin 等報道曲唑酮致遲發性肌張力障礙1例[50]。

10 5-HT綜合征

5-HT能藥物過度激動腦干和脊索的5-HT1A、5-HT2和5-HT3受體，引起5-HT綜合征，表現為精神狀態和行為的改變，運動系統功能改變，植物神經功能紊亂等癥狀[1]。Rao報道單用曲唑酮致5-HT綜合征1例[51]。但多數報道為合并用藥。已有曲唑酮合并氟西汀[52]，曲馬多、安非他酮、曲唑酮合并羥考酮[53]，曲唑酮合并坦度螺酮[54]，曲唑酮合并文拉法辛[55]，曲唑酮合并奈法唑酮[56]，曲唑酮、阿米替林合并鋰鹽[57]，曲唑酮合并帕羅西汀[58]，曲唑酮合并丁螺環酮[59]，曲唑酮合并阿米替林[60]等引起5-HT綜合征的報道。

11 精神方面不良反應

11.1 意識障礙

Lennkh 等報道3例抑郁障礙患者應用曲唑酮導致譫妄，2例既往存在器質性腦損害，1例有甲狀腺功能障礙，在應用曲唑酮后出現幻覺、精神運動性激越及認知改變，停用曲唑酮后立即恢復[61]。

Damlouji 等報道3例伴有抑郁障礙的貪食癥患者應用曲唑酮后出現譫妄[62]。Galluzzi等報道曲唑酮致昏迷1例[63]。該例為一名80歲Alzheimer病患者，無軀體疾病及血管性危險因素，已應用溴西泮3.5mg，多奈哌齊5mg睡前，維生素E 600mg，每日2次治療3個月，患者癥狀無改善。因肢體出現淤血點停用維生素E ,加用銀杏葉提取物（Egb761）80mg，每日2次。為更好地控制行為障礙，將溴西泮換為曲唑酮20mg，每日2次，第3天下午18:00出現步態不穩及困倦，19:00照顧者試圖拍打患者面部叫醒她，未能成功。測血壓：120/55mmHg,Glasgow昏迷量表評分6/15，急送附近醫院，給予氟馬西尼1mg 靜脈注射后即刻清醒。清點家中藥品，患者按醫囑服藥。停用曲唑酮及Egb761，繼續應用溴西泮，2個月后隨訪，患者認知功能、行為障礙無改善。

11.2 聽幻覺

Shiotsuki 等報道1例26歲女性抑郁障礙患者，自18歲患病時開始曾應用米那普侖、米安舍林、帕羅西汀和氟伏沙明等多種藥物治療，均因不能耐受不良反應而不依從治療。數年來一直應用氟硝西泮、溴替唑侖、左美丙嗪治療。在抑郁發作期間，從未出現聽幻覺。2013 年1月患者在晚上服用氟硝西泮（2mg/d）、溴替唑侖(0.25mg/d)、左美丙嗪(15mg/d)后出現白天嗜睡，將治療藥物改為氟硝西泮（2mg/d）、溴替唑侖(0.25mg/d)、左美丙嗪(5mg/d)及曲唑酮（50mg/d）每晚服用，2013 年2月將曲唑酮減為25mg/d，其他藥物劑量不變。2013 年4月患者出現聽幻覺，在家中聽到其弟弟、其祖母及其離婚父親的聲音，他們都不與患者住在一起，聽幻覺在晚上出現。對布南瑟林及帕利哌酮無效，對利培酮部分有效。停用曲唑酮后，患者聽幻覺戲劇性消失。停用利培酮后亦未再出現[64]。

11.3 躁狂

已有6例雙相抑郁或單相抑郁患者服用曲唑酮后出現輕躁狂或躁狂癥狀，停用后緩解[65-67]。

11.4 其他

Mizoguchi等報道低劑量曲唑酮致瓦解性精神病1 例[68]。Lacy等報道曲唑酮聯用舍曲林后出現分離癥狀[69]。

12 其他

尚有曲唑酮致粒細胞缺乏[70]、白細胞分裂性脈管炎[71]、暈厥[72]及嚴重頭痛[73]的報道。

曲唑酮的上述不良反應應引起臨床醫師的高度重視，嚴格掌握藥物治療的適應證和禁忌證，用藥期間要嚴密觀察藥物不良反應，及時發現，及時處理，確保用藥安全。

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10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.03.016

2017-01-12；

2017-02-20）

孫振曉（1969.02-），男，漢族，本科學歷，學士學位，主任醫師，研究方向：臨床精神醫學。

**通訊作者：孫振曉，E-mail:szx.ywk@163.com