短暫性與持續性急性腎損傷的鑒別及預后研究

吳筱箐，陳德生

（中日友好醫院 外科重癥醫學科，北京 100029）

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一種以腎臟排泄功能急劇下降，氮的代謝產物如肌酐、尿素以及其他臨床無法檢測的代謝廢物積聚為特征的臨床綜合征。其他常見的臨床和實驗室特點包括：尿量減少、代謝性酸中毒、血鉀升高以及磷酸鹽濃度增高[1]。近十余年來，基于偱證醫學證據的新型AKI定義，如急性透析質量指導組（acute dialysis quality initiative group，ADQI）、AKI網絡（AKI network，AKIN）以及全球腎臟疾病促進預后委員會（kidney disease improving global outcomes，KDIGO） 制定的 AKI定義，先后被應用于臨床實踐和研究中。但現有的AKI定義中，并未將短暫性AKI和持續性AKI單獨劃分出來，因這兩者在病理生理、治療及遠期預后方面有著明顯區別，且已有研究嘗試以實驗室指標來鑒別二者，本文將對上述情況做一綜述。

1 定義及病理生理

短暫性AKI定義為經ICU常規治療（未開啟腎臟替代治療）3d內可恢復的AKI。AKI恢復的標準定義為血清肌酐（serum creatinine，SCr）下降 50%和/或在未使用利尿劑的情況下尿量恢復正常（＞0.5ml/kg/h）。持續性AKI則定義為持續性SCr升高或少尿，也包括3d內死于AKI的患者[1～7]。 Jill Vanmassenhove 等[8]則提出將短暫性 AKI和持續性AKI的界定標準定義為5d。目前的AKI相關指南中雖未明確二者定義，但均認為短期內可恢復的AKI為短暫性AKI，而腎功能損害持續存在或惡化的AKI為持續性AKI。

短暫性AKI通常是由于腎臟低灌注所致，一般不存在組織病理學改變，當血流動力學指標恢復正常后腎功能迅速得以恢復，而持續性AKI則一般認為存在腎小管的損害或功能障礙[1，2，9～11]。 雖然上述觀點在臨床上被普遍接受，但并不嚴謹。嚴重而持續的腎臟低灌注會導致腎小管損傷，同樣地，持續性AKI存在腎小管損害的觀點也缺乏組織病理學證據[1，2]，因此，根據AKI恢復時間定義的短暫性和持續AKI，并不完全等同于腎前性和腎性因素。

2 治療

作為AKI治療的兩個重要方面，液體管理以及腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）近年來有著諸多研究。AKI通過少尿與液體緊密相連，少尿是AKI的標志，同時也是啟動液體管理的觸發因子，近來，該領域中的研究進展，對把少尿當作液體管理的觸發因子在生理學上及臨床上的合理性提出了挑戰，也引起了人們對危重病患者，尤其是AKI患者進行液體管理的各個方面的獲益與傷害之間微妙平衡的關注[12]。同樣，盡管最近有AKIKI、ELAIN等的隨機對照試驗（randomised controlled trials，RCTs）結果，我們仍不能提供關于RRT啟動時機的明確答案[13，14]。雖無明確定論，但總的原則來說，AKI早期應進行液體復蘇盡快恢復循環容量，而在24～48h后則應限制液體入量，避免液體過負荷[15]。因此，區分短暫性AKI與持續性AKI也有利于治療方案的選擇。短暫性AKI多由腎前性因素所致，因此積極的液體復蘇十分必要，而RRT的啟動則應盡量延遲；相反，持續性AKI更有可能進展為腎功能衰竭，因此應該進行限制性液體復蘇，并盡可能在出現明顯的高鉀血癥、嚴重的代謝性酸中毒以及容量過負荷之前開啟RRT治療[16]。

3 遠期預后

Alexander Goldberg等[17]納入1957例ST抬高心肌梗死（ST-elevation acute myocardial infarction，STEMI）后存活患者，根據SCR水平分為5組：無AKI，短暫性輕度AKI，持續性輕度AKI，短暫性重度AKI和持續性重度AKI，比較各組預后。隨著分級的增加死亡風險也增加，短暫性AKI患者的遠期死亡率要低于持續性AKI患者，在所有患者中，只有短暫性輕度AKI患者的遠期預后是和無AKI患者相同的[17]。基于該研究選擇的是STEMI后的患者，且目前無更多關于短暫性AKI和持續性AKI遠期預后的研究，因此，對于二者之間遠期預后的差異仍不確定。

4 鑒別二者的實驗室指標

4.1 尿鈉排泄分數（fractional excretion of sodium，FENa）

FENa是測定腎小球濾過的鈉和水，即腎小球鈉濾過速率與整體腎小球濾過率之比。計算公式：尿鈉排泄分數=[（尿鈉×血肌酐）/（血鈉×尿肌酐）]×100%。 具有正常腎功能和中等鹽攝入量的穩態患者的FENa約為1%。

1976年，Espinel等[18]人最初表明，在急性腎衰竭患者的少尿期可以使用FENa來區分腎前性急性腎損傷和急性腎小管壞死。 鑒于腎臟在容量消耗期間能夠吸收更多的鈉，Espinel認為FENa＜1%反映正常的鈉重吸收功能，提示存在腎前性原因，即有效循環容量減少。FENa＞3%可能代表腎小管損傷，表明腎單位無法適當地重吸收鈉。FENa試驗隨后在不同人群的許多研究中得到驗證，并且仍被廣泛使用[19]。

在臨床使用中已經注意到使用FENa的局限性。在以下原因引起的AKI中FENa呈假性降低：心腎綜合征，肝腎綜合征、充血性心衰或其他慢性低血流狀態、雙側腎動脈狹窄、急性腎小球腎炎、急性間質性腎炎、造影劑腎病、橫紋肌溶解、血紅蛋白/肌紅蛋白尿、非少尿性急性腎小管壞死；相反，使用利尿劑治療的患者能導致腎臟排鈉增多，導致FENa假性升高，這種變化與患者的容量狀態無關[20]。由于FENa受眾多因素影響，單獨使用FENa作為鑒別短暫性AKI和持續性AKI是不適宜的。

4.2 尿尿素排泄分數（fractional excretion of urea，FEU）

尿素的排泄非常具有特點。它在近端腎小管重吸收，通過腎髓質的髓袢和集合管上的尿素轉運蛋白進行重吸收。經髓袢吸收后，尿素又重新進行分泌，該過程產生了沿著腎髓質的滲透梯度，其最終調節集合管中尿素的排泄和再吸收。低容量狀態與FEU減少有關，這是由于抗利尿激素生理性分泌增加所致，反之亦然。由于FEU不受利尿劑的影響，因此它比FENa更適用于臨床。計算公式：尿尿素排泄分數=[（血肌酐×尿尿素）/（血尿素×尿肌酐）]×100%。

Antoine Dewitte等[3]研究發現，FEU＜40%是鑒別短暫性AKI和持續性AKI的一項敏感和特異性指標，尤其是對那些使用利尿劑的患者。對于短暫性AKI患者，FEU從d1～d7逐漸升高，在d3＞40%，而血肌酐卻在逐漸降低；而對于持續性AKI患者，FEU從d1～d7始終＞40%。

后續也有一系列研究對FEU能否鑒別短暫性AKI和持續性AKI進行了討論，結果卻都與Antoine Dewitte的結論相反[2，6，21]。且在合并感染的患者中，細胞因子能干擾尿素轉運蛋白活性，FEU的診斷效能大大減低[20]。因此FEU的意義還需要進一步探討。

4.3 FENa聯合FEU

FENa和FEU單獨使用的臨床診斷價值有待商榷。Jill Vanmassenhove等[8]納入 107例膿毒癥合并AKI的患者（RIFLE標準），記錄患者納入試驗起始、第4h、d1的血、尿生化值進行計算分析，結果提示高的FENa聯合高的FEU提示短暫性AKI，而高的FENa聯合低的FEU則提示持續性AKI。關于二者聯合鑒別診斷的價值，目前未發現有更多的研究。

4.4 尿金屬蛋白酶組織抑制因子2（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP-2）和胰島素樣生長因子結合蛋白7 抗體（insulinlike growth factor binding protein，IGFBP7）

TIMP-2和 TGFBP7以及 NephroCheck Test（NC）=（[TIMP-2]×[IGFBP7]）/1000）預測 AKI腎臟功能恢復方面的研究極少，Delphine Daubin[22]進行了一項單中心、前瞻性的觀察性研究，納入了101例ICU的AKI患者（KDIGO標準），一天內采集H0，H4，H12，H24的新鮮尿液標本進行檢測。雖然從H0到H4，短暫性AKI組和持續性AKI組的NC評分是下降的，但短暫性AKI組的NC評分要高于持續性AKI組；而在H12和H24時間點，2組的NC評分無區別；ΔH4-H0，ΔH12-H4的差異在短暫性 AKI組更明顯。雖然試驗得出了一些有意義的結果，但其鑒別診斷效能均較低。

5 結論

3d內能恢復至基礎水平的AKI稱為短暫性AKI，而血肌酐水平持續增高或者持續少尿者稱為持續性AKI。傳統觀點普遍認為：短暫性AKI多為腎前性因素引起，而持續性AKI多為腎小管損傷引起，但上述觀點循證醫學證據不足，并不完全成立。對于短暫性AKI的患者來說，主要采取保守治療措施，腎臟替代治療應延遲進行，而對于持續性AKI的患者則應盡早開始腎臟替代治療。輕度短暫性AKI患者的遠期預后和無AKI的患者相同。目前沒有良好的實驗室指標來區分短暫性AKI和持續性AKI，FEU、FENa、NC都有其局限性，仍需要更多的研究來尋找特異性高的標記物。

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