酒精相關性癡呆和認知障礙研究進展

張海紅，劉永飛

（江西衛生職業學院，南昌市330052）

·綜述·

酒精相關性癡呆和認知障礙研究進展

張海紅★，劉永飛

（江西衛生職業學院，南昌市330052）

近年來，過量飲酒相關的癡呆受到廣泛關注，過量及長期飲酒可能導致大腦結構和功能永久性損害。酒精相關性癡呆的認知表現包括大腦皮層和皮層下病理，最常見的認知障礙表現在視空間功能以及記憶和執行能力上。關于長期飲酒相關性癡呆綜合癥的特點或其與韋尼克-科薩科夫綜合征之間的關系還沒有達成共識。酒精相關性癡呆患者大部分為男性，往往與社會隔絕，缺乏社會支持有關。堅持戒酒可使該類患者的腦結構和功能得到部分恢復。

酒精相關性癡呆；韋尼克腦病；科薩科夫綜合征；認知障礙

酒精濫用是世界公認的社會危害，長期過度飲酒或酗酒將導致酒精依賴及急、慢性酒精中毒，可能引起大腦結構和功能永久損害[1]。其中，癡呆是一種無意識障礙的獲得性進行性認知功能障礙綜合征,可表現出不同程度的記憶、語言、視空間功能障礙、人格異常及認知能力降低，且影響其社會、生活、職業功能。盡管如此，長期飲酒相關的癡呆綜合癥的特點或其與韋尼克-科薩科夫綜合征（Wernicke-Korsakoff syndrome，WKS）之間的關系還沒有達成共識。近年來，隨著人口數量劇增，人口老齡化以及人們對健康的重視，研究人員對酒精相關的問題越來越重視。目前，酒精相關性癡呆（alcohol-related dementia，ARD）或認知障礙的發病原因、飲酒量和飲酒時間與ARD的關系、影響ARD評估的因素、以及不同國家描述ARD使用的術語等方面仍存在爭議，考慮到關于ARD的這些爭議，我們嘗試針對ARD的疾病分類和患病率、病理生理學、神經心理學和臨床思考等方面的研究進展進行綜述。

1 酒精相關性癡呆的疾病分類和患病率

1.1 疾病分類學研究

國際疾病分類ICD-10和精神障礙診斷及統計手冊DSM-5對于ARD的描述并不相同。根據ICD-10，“酒精所致遺忘綜合征”表現為近期和遠期記憶障礙，但保留瞬間記憶。科薩科夫綜合征歸為“遲發性精神障礙”，由精神活性物質誘發，表現為認知和人格的改變。

DSM-5中“酒精引起的持久性癡呆”具有飲酒相關的神經認知障礙的特征，將其他原因引起的癡呆排除在外。在DSM-5中，WKS歸類為“酒精引起的持久性記憶障礙”，以記憶障礙為主要診斷特征。盡管酒精引起的持久性癡呆和酒精所致遺忘綜合征這些術語仍在使用，但許多臨床醫生更喜歡使用“輕度認知功能障礙”，因為它能更恰當地體現異質性特征、避開與“癡呆”和“酒精”相關的特征，并且可以將ARD與其他退行性疾病區分開。

Oslin等試圖通過規范飲酒標準來提高ARD診斷的有效性和可靠性。他們認為，ARD的診斷需要同時考慮飲酒時間、飲酒嚴重程度和最小戒酒時間。至今，只有少數研究采用了這些標準，要確立下來還需要進行繼續研究[11]。目前，ARD的診斷標準主要由臨床判斷來指導，只有極少數科學有效的指導原則可供參考。

1.2 流行病學研究

由于缺乏確定的診斷標準，文獻對ARD患病率的評價也不相同。Ritchie等綜述研究表明癡呆患者濫用酒精的比例較高（9%-22%），而酗酒人群癡呆的患病率達10%-24%[12]。目前，大部分癡呆病例都歸因于阿爾茨海默病、血管因素、路易體癡呆。酒精相關性癡呆很大程度上被忽略或被認為是一個共病因子[13]。大量研究發現飲酒量與飲酒引起的認知障礙之間呈現J型或U型關系。輕、中度飲酒患癡呆的風險更低而重度飲酒患癡呆的風險更高[14，15]。

ARD患病率的數據主要來自年輕人和中年人。在一項英國流行病學研究中發現約10%的ARD患者低于65歲。 澳大利亞的一項入院分析中，癡呆患者中有1.4%為ARD患者，而22%的癡呆患者患病年齡低于65歲[16]。因此，我們可以預測，假如繼續長期飲酒，未來ARD的患病率將會更高。

ARD患者通常為男性、身心共病，很大一部分患者為未婚、缺乏家庭或朋友的關心，與社會脫離是影響ARD的診斷和治療效果的重要因素。

在發達國家，大部分WKS患者與濫用酒精有關。事后調查研究認為，一般人群WKS患病率達1%-2%，酒精濫用人群患病率為10%[7]。不同國家統計的數據不同。荷蘭患病率為十萬分之四十八，而1995年蘇格蘭患病率估計為十萬分之八[17]。醫院住院患者的一項研究發現KS和WE的發病率分別為0.05%和0.03%[16]。為確定總體患病率，我們需要通過使用標準化診斷標準做進一步的流行病學研究，提高識別潛在WKS神經病理的準確性。

2 酒精相關性癡呆的病理生理學

解剖學顯示，78%的酒精中毒患者存在一定程度的大腦病理改變[2]。神經影像和神經病理學顯示，前額葉皮層、下丘腦和小腦出現白質（在前額葉皮質、小腦、胼胝體中最突出）顯著減少和神經元缺失[3]。酒精中毒患者大腦額葉容易受到損害，常見的報道包括大腦萎縮、糖代謝改變以及神經元密度的顯著降低。Harper[1]等認為濫用酒精的大腦病理有兩種：一種是永久性病變，另一種是暫時性病理改變。盡管這些發現能反映長期飲酒引起的大腦一般結構改變，但是臨床上ARD應具有的特征性病變和潛在的神經病理過程還處在爭議中。目前，主要有兩種假說，一種是神經毒性假說，另一種是維生素B1缺乏假說。

神經毒性假說認為長期飲酒能引起谷氨酸鹽興奮性中毒、氧化應激、破壞神經形成而導致神經元缺失[4]。反復酗酒和戒酒期由谷氨酸誘導的興奮性中毒促進神經損傷，這種興奮性中毒是通過上調N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體介導的，導致細胞內介導氧化應激的鈣離子增加，同時引起M膽堿受體減少。神經毒性假說主要來自動物研究。動物研究發現，劑量相關的酒精誘發的大腦結構損傷（海馬、下丘腦和小腦損傷），與患者出現記憶和學習障礙是相一致的[5]。在基底前腦中，與注意力、學習和記憶相關的膽堿能神經遞質傳遞也受到長期飲酒的影響。影像學研究證明，在沒有任何營養缺陷、肝功能障礙及腦損傷的患者中，發現了胼胝體、腦橋和小腦的結構異常[6]。戒酒能使活動能力和認知能力提高，并且能改善白質萎縮的狀況，而重新飲酒，將再次使大腦功能受到破壞[6]。然而，這些變化與神經毒性的關系還有待進一步確立[1]。

維生素B1缺乏假說認為，維生素B1缺乏是ARD形成的主要因素。它認為酒精相關性認知障礙患者維生素B1缺乏的風險特別高，這不僅僅是因為缺乏膳食營養，而是因為酒精直接干擾維生素B1的代謝[7]。韋尼克腦病（Wernicke’s encephalopathy，WE）和科薩科夫綜合征（Korsakoff syndrome，KS）是維生素B1缺乏假說的主要基礎，維生素B1缺乏能導致韋尼克腦病。韋尼克腦病是一種急性神經障礙，臨床表現出眼球運動障礙、小腦功能障礙和精神錯亂三聯征，病理學上定義為室旁和導水管周圍灰質神經元缺失和出血性病變。韋尼克腦病很可能是KS和ARD主要的潛在病理。

長期的韋尼克腦病會引起嚴重記憶障礙綜合征，即科薩科夫綜合征。科薩科夫綜合征與韋尼克腦病病理相似，并且常常在韋尼克腦病之后出現，因此，常被稱為韋尼克-科薩科夫綜合征（WKS）。WKS患者與沒有WKS的嗜酒患者相比，具有相似但更嚴重的病變，表現為區域腦容量不足（乳頭體、丘腦，小腦半球、小腦蚓體）。動物模型顯示，酒精神經毒性和維生素B1缺乏導致的神經毒性引起的大腦病理改變相似，這些變化包括額葉腦容量縮小、基底前腦細胞損失和海馬乙酰膽堿功能減退[8]。

由于對WKS的描述不同，以及缺乏直接的ARD病理學證據，因此，有研究認為ARD是WKS的變體[9]。也有研究認為，ARD和WKS是具有重疊臨床癥狀但截然不同的兩種疾病[10]。

3 酒精相關性癡呆的神經心理學研究結果

目前，關于酒精引起的特定的認知和行為變化只有有限的調查研究。酒精對認知功能具有急性和慢性的影響。直接的酒精中毒會損傷大部分認知能力，超量使用酒精可能會導致呼吸抑制和昏迷，長期飲酒急性戒斷會導致震顫、幻覺、激動、痙攣[5]。與其他類型的癡呆不同，ARD無法表明患者出現語言障礙[10]。與阿爾茨海默癥相比，ARD在語義任務和非文字記憶方面表現更好。然而，與健康對照組相比，ARD在視空間功能方面表現較差，ARD患者工作記憶和執行功能方面存在不足。最近的一項SPECT研究報道，ARD患者的額葉皮質、基底核和丘腦局部腦血流量減少，表明ARD的臨床表現與大腦皮層和皮層下病理有關[18]。

目前，已有大量關于WKS的神經心理學研究。患者通常有記憶障礙，典型的表現有順行性遺忘和往事記憶受損，而內隱記憶和程序記憶相對影響較小。除記憶之外的其他認知功能也受到影響，比如執行功能障礙、視覺感知困難以及工作記憶障礙。Bowden等認為，把WKS的慢性期稱為“類似癡呆的退化”或ARD比“嚴重的選擇性失憶”更恰當[19]。

WKS和ARD早期的認知表現是動態變化的[20]。與其他類型癡呆不同的是，ARD患者戒酒一周，即能恢復許多與重度飲酒相關的障礙，但認知能力的進一步恢復可能需要持續數年[4]。當前的神經影像學證據顯示，如果堅持戒酒，酒精相關腦損傷至少有部分結構和功能可以恢復。短期戒酒后執行功能、工作記憶、知覺和運動障礙仍會持續，表明額葉皮質小腦功能受到損害[21]。

酒精相關性認知能力下降的情況和恢復速度受到多種因素的影響，如近期飲酒量、戒酒時間、年齡、性別、教育、營養狀況和遺傳因素等。研究發現，飲酒期和飲酒量與認知表現的惡化相關，并決定了認知能力恢復的速度和程度[6]。長期飲酒的老年人認知障礙更加嚴重，即使禁酒，恢復的可能性也更小。女性更容易產生認知障礙，低文化水平與較差的恢復能力有關。有酒精依賴家族史可能更易于產生酒精相關性認知功能障礙[4]。

4 酒精相關性癡呆的臨床思考與展望

由于對ARD描述的不同以及缺乏特定的大腦病理學，使得ARD的診斷較困難。ARD和WKS患者的評價和管理需要考慮大量的臨床問題，包括確定被調查者的營養和飲酒史，慢性酒精濫用者和疑似WE應立即注維生素B1[22]，同時糾正其他維生素和電解質缺乏，尤其是鎂和煙酸。如果在診斷早期（48-72小時）注射足夠的維生素B1，可能逆轉WE和WKS。未注射足夠劑量的維生素B1可能導致高達20%的WE死亡率，或發展為KS和ARD[23]。口服維生素B1因達不到足夠的血藥濃度而無效[24]，但關于維生素B1最優劑量、給藥頻率、給藥途徑、治療時間還沒達成共識。此外，應該持續評估認知功能狀態，監測認知功能的變化；研究酒精相關性認知障礙的關鍵特征有助于區別神經退行性疾病。長期飲酒或重度飲酒者更需要評估和診斷ARD和WKS的可能。戒酒通常能改善認知功能，但需要長達甚至幾個月的時間，但認知功能各方面的改善并不一定會同時以及相同程度的出現。例如，戒酒幾年后仍可以觀察到視覺空間功能缺陷，這可能與右頂葉皮層容積減小有關[25]。徹底戒酒、鍛煉和健康的飲食對酒精依賴者很重要。對于有認知障礙的患者，需要來自社會的支持和適當的記憶訓練。

研究結果表明，ARD和WKS具有顯著的共性。大量的研究試圖將ARD和WKS區別開來，然而，目前還沒有有效的方法。ARD可能與WKS的潛在病理相關，術語“ARD”在臨床上的使用也還處于爭議中，如何更好的理解酒精相關性認知障礙還有待進一步的探索。

ARD患者通常由于身體并發癥進行入院治療，因此，我們應該警惕、識別并及時進行處理。ARD和酒精相關的神經認知障礙是一個還未被意識到的問題，為防止它的流行我們應該采取相應的行動。

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Development in the study of alcohol-related dementia and cognitive impairment

ZHANG Hai-hong, LIU Yong-fei
(Jiangxi health vocational college, Nanchang 330052)

Recently, dementia related to excessive alcohol use has

a lot of interest, excessive and prolonged alcohol use may lead to permanent structural and functional damage to the brain. The cognitive feature of alcohol related dementia appears to involve both cortical and subcortical pathology, and defi cits are most frequently observed on tasks of visuospatial function as well as memory and executive tasks. There is little consensus on the characteristics of a dementia syndrome related to sustained alcohol use or its relationship to Wernicke-Korsakoff syndrome.ARD patients are mostly males, socially isolated, and do not have social support. Individuals with alcohol-related disorders may partially recover from both structurally and functionally damage, if abstinence is maintained.

alcohol-related dementia; Wernicke’s encephalopathy; Korsakoff syndrome; cognitive impairment

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.06.018

張海紅（1987.05-），女，漢族，碩士研究生學歷，講師。主要研究方向：藥理學。

★通訊作者：張海紅，郵箱：476481869@qq.com。

2017-05-08；

2017-05-31）